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内分泌攪乱物質並びにその前駆物質の代謝変換とホルモン作用の修飾

研究課題

研究課題/領域番号 13027256
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関広島大学

研究代表者

吉原 新一  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00037607)

研究分担者 杉原 数美  広島大学, 医学部, 教務員 (20271067)
北村 繁幸  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40136057)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
31,400千円 (直接経費: 31,400千円)
2003年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
2002年度: 9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
2001年度: 16,700千円 (直接経費: 16,700千円)
キーワード内分泌撹乱物質 / エストロゲン活性 / 異物代謝 / 代謝的活性化 / ビスフェノールA / アルキルフェノール類 / ベンゾフェノン類 / 抗アンドロゲン活性 / プロエストロゲン / 異物代謝酵素 / フェンチオン / 2-ニトロフルオレン / 内分泌攪乱物質 / 異物(薬物)代謝酵素 / アルキルフェノール / 大豆イソフラボン
研究概要

外因性内分泌攪乱物質による生体影響評価に際しては、摂取後の体内での肝チトクロームP450(CYP)を始めとする異物代謝酵素による代謝変換に起因する化学構造の変化に伴うホルモン作用の変動(活性化や不活性化)を考慮する必要がある。しかしながら、現在までのところ報告者らのグループを除けば内分泌攪乱物質並びにその予備軍における内分泌攪乱作用の変動因子としての異物代謝に着目した系統的研究は余り見られない。そこで今回、異物代謝学的観点から内分泌攪乱物質及びその前駆物質による生体影響評価に資することを目指して、従来の成果を更に発展させるべく以下の諸課題について検討した。
1.BPAの活性代謝物MBPの生成機構の解明及び胎仔肝レベルにおける生成の可能性の検討
活性代謝物MBPはラットのみならずマウス、サル、ヒトの肝S9によっても生成された。またその生成は肝ミクロソーム中のCYPとサイトソールの50-70%硫安分画画分中の未知因子が関与するBPAのC-phenyl結合のラジカル解裂を伴うP-Isopropenylphenolラジカルの2量体化という異物代謝学的にも極めて興味深い特徴を示すことが示唆された。一方、胎仔肝レベルにおける生成の可能性については^3H-BPAを投与したカニクイサルの胎仔肝の提供を受け目下鋭意検討中である。
2.アルキルフェノール類の代謝変換とエストロゲン活性の変動
工業用Nonylphenolやtert-Octylphenolのエストロゲン活性はラット肝S9による代謝変換により、それらのエストロゲン活性は減弱されることが明らかとなった。
3.紫外線吸収剤ベンゾフェノン類の内分泌攪乱活性の構造活性相関並びに代謝変換が及ぼす影響
2,4,4'-Trihydroxybenzophenone,2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenone,2,3',4,4'-Tetrahydroxybenzophenoneなど4位に水酸基を有するものに特に強いエストロゲン活性並びに抗アンドロゲン活性が認められた。また、弱いエストロゲン活性しか示さない2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone(Benzo-phenone-3)はラット肝ミクロソームのCYPにより0-脱メチル化され2,4-Dihydroxybenzophenoneへと代謝変換を受けることによりエストロゲン活性の増強が認められた。

報告書

(3件)
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (18件)

  • [文献書誌] S.Yoshihara et al.: "Potent Estrogenic Metabolites of Bisphenol A and Bisphenol B Formed by Rat Liver S9 Fraction : Their Structures and Estrogenic Potency."Toxicological Sciences. 78(1). 50-59 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] S.Sanoh et al.: "Estrogenic Activity of Stilbene Derivatives."Journal of Health Science. 49(5). 359-367 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kitamura et al.: "Metabolic Activation of Proestrogenic Diphenyl and Related Compounds by Rat Liver Microsomes."Journal of Health Science. 49(4). 298-310 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] T.Fujimoto et al.: "Estrogenic Activity of an Environmental Pollutant, 2-Nitrofluorene, after Metabolic Activation by Rat Liver Microsomes."Biochemical and Biophysical Research Communications. 303. 419-426 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kitamura et al.: "Antiandrogenic Activity and Metabolism of the Organophosphorous Pesticide Fenthion and Related Compounds."Environmental Health Perspectives. 111(4). 503-508 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kitamura et al.: "Estrogenic Activity of Styrene Oligomers after Metabolic Activation by Rat Liver Microsomes."Environmental Health Perspectives. 111(3). 329-334 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] T.Fujimoto: "Estrogenic Activity of an Environmental Pollutant, 2-Nitrofluorene, after Metabolic Activation by Rat Liver Microsomes"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 303. 419-426 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kitamura: "In Vitro Metabolism of Fenthion and Fenthion Sulfoxide by Liver Preparations of Sea Bream, Goldfish and Rats"Drug Metab. Dispos.. 31. 179-186 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kitamura: "Thyroid Hormonal Activity of the Flame Retardants Tetrabromobisphenol A and Tetrachlorobisphenol A"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 293. 554-559 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] O.Ueda: "Metabolism of 2-Nitrofluorene, an Environmental Pollutant, by Liver Preparations of Sea Bream, Pagrus major"Xenobiotica. 32. 667-682 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Sanoh: "Cytochrome P450 1A1/2 Mediated Metabolism of trans-Stilbene in Rats and Humans"Biol. Pharmaceut. Bull.. 25. 397-400 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kitamura: "Reductive Metabolism of p,p'-DDT and o,p'-DDT by Rat Liver Cytochrome P450"Drug Metab. Dispos.. 30. 113-118 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 松井三郎: "環境ホルモンの最前線"江草忠敬(有斐閣). 252 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Yoshihara: "Metabolic Activation of Bisphenol A by Rat Liver S9 Fraction"Toxicological Sciences. 62. 221-227 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] S.Kitamura: "Reductive Metabolism of p, p'-DDT and o, p'-DDT by Rat Liver Cytochrome P450"Drug Metabolismand Disposition. 30(2). 113-118 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] K.Sugihara: "Aryl Hydrocarbon Receptor(AhR)-Mediated Induction of Xanthine Oxidase/Xanthine Dehydrogenase Activity by 2,3,7,8-Tetrachloro-dibenzo-p-dioxin"Biochemical and Biophysical Research Communications. 281(5). 1093-1099 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] S.Sanoh: "Cytochrome P450 1A1/2 Mediated Metabolism of trans-Stilbene in Rats and Humans"Biological and Pharmaceutical Bulletin. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 吉原新一: "かけがえのない生命-現代の保健・医療・福祉 第3章 公害を防止し、生存に適する環境を保全するために"片平洌彦編(桐書房). 70-102 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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