生物活性アルカロイド類合成のための新合成ユニットの開発

• 研究課題/領域番号: 13029062
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 北 泰行 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00028862)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 17,500千円 (直接経費: 17,500千円); 2003年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円); 2002年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円); 2001年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
• キーワード: ディスコハブディンA / 不斉全合成 / ステニン / スキホスタチン / リパーゼ / オキシインドール類 / 不斉四級炭素 / フィゾスチグミン / 分子内ハロエーテル化反応 / 芳香族Pummerer型反応 / 2,3,5-置換インドール / N, S-アセタール / 全合成 / シクロヘキサジエンアセタール / 9a-エピステニン / プロキラルジオール / 酵素触媒非対称化

研究概要

抗腫瘍性海洋アルカロイドディスコハブディン類およびその類縁体、ステモナアルカロイド類の主成分であるステニン、チュベロステモニン、含窒素スピロアルカロイドのスピロトリプロスタテン類等を合成標的化合物として放り上げ、そのために必要な種々の基盤技術の開発とその応用を行っている。
含硫黄ディスコハブディン類に関しては、既に天然型及び非天然型の絶対配置を有するディスコハブディンAを各々光学活性体として得、不斉全合成を完成させた。現在、その類縁体の合成ならびに他のディスコハブディン類の合成を検討している。
ステモナアルカロイド類の合成研究として、現在、ステニン合成の最終段時にある。また、そこで見出した方法論を応用して、新しいタイプの鎮痛薬として期待されるスキホスタチンのエポキシシクロヘキセノン部のモデル化合物の合成にも成功していたが、さらに検討を加え、スキホスタチンのヒドロキシアミノ側鎖を加えたエポキシシクロヘキセノン部の合成に成功した。
また加水分解酵素リパーゼを用いる対称性1,2-ジオール、1,3-ジオール類のエステル化、ならびに対応するジエステルの加水分解による非対称化の優れた方法を開発し、種々の生物活性を示すインドールアルカロイドの合成鍵中間体として有用な3位に不斉四級炭素を有する様々なオキシインドール類の簡便合成法を開発した。従来、本非対称化法は、生成物の分子内アシル基転位によるラセミ化が問題となっているが、エステル化には、新規アシル化剤1-エトキシビニル2-フロアートを用い、また、加水分解には対応するジフロアートの加水分解反応が高光学純度の不斉四級炭素化合物を与えることを初めて明らかにし、問題解決に至った。これら2通りの方法は両エナンチオマーの作り分けを可能にした。更に、本法を応用し、フィゾスチグミンなどの生物活性天然物の不斉全合成を行った。

研究成果

• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "The First Total Synthesis of Discorhabdin A"J.Am.Chem.Soc.. 125. 11235-11240 (2003)
• [文献書誌] KITA, Yasuyuki: "The Rearrangement of 2,3-Epoxysulfonates and Its Application to Natural Products Syntheses : Formal Synthesis of (-)-Aphanorphine and Total Syntheses of (-)-α-Herbertenol and (-)-Herbertenediol"J.Org.Chem.. 68. 5917-5924 (2003)
• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "A novel and direct synthesis of alkylated2,2'-bithiophene derivatives using a combination of hypervalent iodine(III) reagent and BF_3・Et_2O"Org.Biomol.Chem.. 1. 1647-1649 (2003)
• [文献書誌] HIGUCHI, Kazuhiro: "A Convenient Synthesis of the Beraprost Intermediate : A Useful Method for Introducing a C3 Unit at the Benzyl Position"Organic Letters. 5(20). 3703-3704 (2003)
• [文献書誌] AKAI, Shuji: "Enantiodivergent Preparation of Optically Active Oxindoles Having a Stereogenic Quaternary Carbon Center at the C3 Position via the Lipase-Catalyzed Desymmetrization Protocol : Effective Use of 2-Furoates for Either Enzymatic Esterification or Hydrolysis"J.Org.Chem.. 69(印刷中). (2004)
• [文献書誌] HAMAMOTO, Hiromi: "A novel and direct synthesis of chroman derivatives using a hypervalent iodine(III) reagent"Tetrahedron Letters. 45(in press). (2004)
• [文献書誌] AKAI, Shuji: "Lipase-Catalyzed Domino Kinetic Resolution/Intramolecular Diels-Alder Reaction : One-Pot Synthesis of Optically Active 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenes from Furfuryl Alcohols and E-j-Substituted Acrylic Acids"Chem.European J.. 8. 4255-4264 (2002)
• [文献書誌] FUJIOKA, Hiromichi: "Concise asymmetric synthesis of a model compound, (4S,5S,6S)-6-(2,2-dimethoxy)ethyl-4,5-epoxy-6-hydroxy-2-cyclohexenone, for the cyclohexenone core of scyphostatin"Tetrahedron Letters. 43. 7315-7317 (2002)
• [文献書誌] AKAI, Shuji: "Regioselective Synthesis of 2,3,5-Trisubstituted Indoles from p-Sulfinylaniline by Dual Use of the Sulfinyl Group"Heterocycles. 58. 75-78 (2002)
• [文献書誌] FUJIOKA, Hiromichi: "Kinetically Controlled Optical Resolution of Racemic Norbornene Aldehyde Derivatives"Chirality. 15. 60-67 (2003)
• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "Chapter 8 : Synthetic Applications (Total Synthesis and Natural Product Synthesis) ; 'Hypervalent Iodine Compounds', (T.Wirth, Ed.)"Top. Current Chein. (Springer-Verlag). 39 (2003)
• [文献書誌] 赤井, 周司: "リパーゼの不斉識別能を活用する新規不斉合成反応の開発研究"生産技術誌. 53. 57-60 (2001)
• [文献書誌] AKAI, Shuji: "Lipase-Catalyzed Enantioselective Desymmetrization of Prochiral 3,3-Bis(hydroxymethyl)oxindoles"Tetrahedron Letters. 42. 7315-7317 (2001)
• [文献書誌] AKAI, Shuji: "Enantiodivergent Synthesis of Either Enantiomer of ABCDE-Ring Analog of Antitumor Antibiotic, Fredericamycin A via Intramolecular [4+2] Cycloaddition Approach"Organic Letters. 3. 4015-4018 (2001)
• [文献書誌] AKAI, Shuji: "An Efficient Lipase-Catalyzed Enantioselective Desymmetrization of Prochiral 2,2-Disubstituted 1,3-Propanediols and Meso 1,2-Diols Using 1-Ethoxyvinyl 2-Furoate"Journal of Organic Chemistry. 67. 411-419 (2002)
• [文献書誌] TOHMA, Hirofumi: "Synthetic Studies on Sulfur Cross-linked Core of Antitumor Marine Alkaloid, Discorhabdins : Total Synthesis of Discorhabdin A"Angew.Chem.Int.Ed.. 41. 348-350 (2002)