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細胞内アミロイドβ誘導性ニューロン死と家族性アルツハイマー病の分子メカニズムに関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 13035034
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関九州大学

研究代表者

大八木 保政  九州大学, 医学部附属病院, 講師 (30301336)

研究分担者 田平 武  国立長寿医療研究センター, センター長 (80112332)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2002年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2001年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
キーワードアルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白 / p53 / アポトーシス / 神経細胞 / プロモーター / プロテオーム解析 / プレセニリン / ニューロン / 熱ショック
研究概要

現在、アルツハイマー病(AD)脳におけるニューロン死の原因は、細胞外に沈着する不溶性アミロイド蛋白によると考えられており、その主成分はアミロイドβ蛋白42(Aβ42)である。しかし、我々は細胞内Aβ42がニューロン死に極めて重要な働きをすることを見出した。
我々は、大量に細胞内Aβを発現する実験系において、Aβ42過剰発現系でp53 mRNAの発現増加を認めた。Aβ42のプロモーター領域の、特に熱ショック反応領域にAβ42が特異的に結合することを見出し、さらに未知の核蛋白がAβ42のプロモーター結合能を調節していることがあきらかになった。一方、Aβ42によりp53過剰発現した細胞ではアポトーシスが誘導され、この現象はp53-dependentであり、細胞内Aβ42による細胞死の主要経路であると考えられた。さらに、このような神経細胞死がAD脳で実際に起こっているか検討するために、ヒト脳組織を用いて、ウェスタンブロット解析および免疫染色を行った。P53蛋白レベルはAD脳で約2倍に増加しており、二重免疫染色では少数のニューロンでAβ42とp53の沈着を認めた。電顕では、細胞内沈着Aβ42はあきらかなfibrilは形成していなかった。一方、アミロイド前駆体蛋白(APP)に変異を持つ家族性ADのモデルマウスを利用して、細胞内外のAβ42沈着の経時的変化を検討したところ、細胞外沈着よりも早期に細胞内Aβ42の沈着を認めた。このことは、ADのニューロン異常において細胞内Aβ42がより重要であることを示唆している。従って、特異的にp53カスケードを抑制する薬剤はADの治療に利用できる可能性がある。一方、p53経路以外にも家族性AD遺伝子異常に関連するストレス蛋白異常を2次元電気泳動によるプロテオーム解析により探索中である。現在、候補となる3種の蛋白を解析中であり、将来の治療法の開発につなげたい。

報告書

(2件)
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (9件)

  • [文献書誌] Taniwaki, T.et al.: "Cerebral metabolic changes in early multiple system atrophy : a PET study"Journal of the Neurological Sciences. 200. 79-84 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Oishi, A.et al.: "Paradoxical lateralization of parasagital spikes revealed by back averaging of EEG and MEG in a case with epilepsia partialis continua"Journal of the Neurological Sciences. 193. 151-155 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kira, J.et al.: "History of allergic disorders in common neurologic diseases in Japanese patients"Acta Neurologica Scandinavica. 105. 215-220 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Miura, S.et al.: "A patient with delayed posthypoxic demyelination : a case report of hyperbalic oxygen treatment"Clinical Neurology and Neurosurgery. 104. 311-314 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ochi.H.et al.: "Tc1/Tc2 and Th1/Th2 balance in Asian and Western types of multiple sclerosis, HAM/TSP and hyperlgEaemic myelitis"Journal of Neuroimmunology. 119. 297-305 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Miyoshi, Y. et al.: "A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA16) linked to Chromosome 8q22.1 -24.1."Neurology. 57. 96-100 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Matsumoto, S. et al.: "Periodic alternating nystagmus in a patient with multiple sclerosis"Neurology. 56. 276-277 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Osoegawa, M. et al.: "Localized myelitis caused by visceral larva migrans due to Ascaris suum masquerading as an isolated spinal cord tumour"Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 70. 265-266 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka, K. et al.: "Suppression of transthyretin expression by ribozymes : implication for a gene therapy for familial amyloid polyneuropathy"Journal of the Neurological Sciences. 183. 79-84 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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