鎮痛薬感受性の個人差とミューオピオイド受容体遺伝子配列との関連解析

• 研究課題/領域番号: 13035059
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 池田 和隆 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (60281656)
• 研究分担者: 山本 秀子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (60211645) ; 曽良 一郎 東北大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40322713) ; 中村 和彦 浜松医科大学, 医学部, 講師 (80263911) ; 高松 幸雄 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円); 2002年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2001年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: ミューオピオイド受容体 / CXBKマウス / 非翻訳領域 / 鎮痛 / 個人差 / 系統差 / モルヒネ / 野生マウス

研究概要

モルヒネの鎮痛効果や副作用に大きな個人差があることが効果的な疼痛治療を妨げている。モルヒネ作用個人差の遺伝子メカニズムを解明してテーラーメイド疼痛治療に道を拓くため、我々はモルヒネの標的分子であるミューオピオイド受容体(MOR)遺伝子配列の差異とモルヒネ作用との関係を検討した。第一に、ヒト個人差のモデルとなるマウス系統差の遺伝子メカニズムを調べた。モルヒネ鎮痛効果が減弱していることで知られるCXBKマウスでは、MORmRNAの発現量が約半分に減少しており、またその配列で翻訳領域は正常だが非翻訳領域が異常に長いことが明らかになった。非翻訳領域はmRNAの安定性に関与することと、その配列に個人差が大きいことが知られているので、ヒトにおいてもMOR遺伝子の非翻訳領域の個人差がモルヒネ鎮痛の個人差を生み出す可能性が考えられた。また、12の野生由来マウス系統の遺伝子を解析した結果、ヒトで知られる多型と類似のアミノ酸配列置換を引き起こす塩基配列を有するマウス系統を見いだした。このマウス系統はヒトにおける多型の貴重なモデル動物であると考えられる。第二に、ヒトの3'非翻訳領域塩基配列を解析し、この領域に約80カ所の多型を見いだした。興味深いことに、多型の一つではCXBKマウスの場合のようにDNA配列の挿入があった。現在、術後疼痛治療におけるモルヒネ作用強度の個人差と今回見いだした遺伝子多型との相関解析を進めている。本研究成果は、遺伝子診断による適切なモルヒネ治療の実現や快情動発現の遺伝子メカニズムの解明に繋がるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi T, et al.: "Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by fluoxetine(Prozac)"Br J Pharmacol. (in press).
• [文献書誌] Ikeda K, et al.: "Molecular mechanisms of analgesia induced by opioids and ethanol : is the GIRK channel one of the keys?"Neuroscience Research. 44. 121-131 (2002)
• [文献書誌] Mizoguchi H, et al.: "Differential mechanism of G-protein activation induced by endogenous mu-opioid peptides, endomorphin and beta-endorphin"Jpn J Pharmacol. 89. 229-234 (2002)
• [文献書誌] Mizoguchi H, et al.: "Antagonistic property of buprenorphine for putative epsilon-opioid receptor-mediated G-protein activation by beta-endorphin in pons/medulla of the mu-opioid receptor knockout mouse"Neuroscience. 115. 715-721 (2002)
• [文献書誌] Kobayashi T, et al.: "Functional characterization of an endogenous Xenopus oocyte adenosine receptor"Br J Pharmacol. 135. 313-322 (2002)
• [文献書誌] Ikeda K, et al.: "Molecular mechanisms of analgesia induced by opioids and ethanol : is the GIRK channel one of the keys?"Neurosci Res. 44. 121-131 (2002)
• [文献書誌] Ozaki M, et al.: "Degeneration of pontine mossy fibres during cerebellar development in weaver mutant mice"Eur J Neurosci. 16. 565-574 (2002)
• [文献書誌] Ikeda K, et al.: "The untranslated region of mu-opioid-receptor mRNA contributes to reduced opioid sensitivity in CXBK mice"J Neurosci. 21. 1334-1339 (2001)
• [文献書誌] Ikeda K, et al.: "Comparison of two intracranial self-stimulation (ICSS) paradigms in C57BL/6 mice : head-dipping and place-learning"Behav Brain Res. 126(1-2). 49-56 (2001)
• [文献書誌] 池田和隆, 他: "GIRKチャネル"生体の科学. 52(2). 164-165 (2001)
• [文献書誌] 池田和隆, 他: "アルコールと脳機能"日本醸造協会誌. 97. 124-130 (2001)
• [文献書誌] Hall S, et al.: "Ethanol consumption and reward are decreased in mu-opiate receptor knockout mice"Psychopharmacol. 154. 43-45 (2001)
• [文献書誌] Sora I, et al.: "Mu Opiate Receptor Gene Dose Effects on Different Morphine Actions. Evidence for Differential in vivo &mgr ; Receptor Reserve"Neuropsychopharmacol. 25(1). 41-54 (2001)
• [文献書誌] Hosohata Y, et al.: "Delta opioid receptor agonists produce antinociception and [^<35>S]GTPγs binding in mu-opioid receptor knock-out mice"Eur J Pharmacol. 388. 241-248 (2000)
• [文献書誌] Yamamoto H, et al.: "Multiple pathways of sigmal receptor ligand uptakes into primary cultured neuronal cells"Eur J Pharmacol. 425. 1-9 (2001)
• [文献書誌] Ikeda K, et al.: "Opioid Research : Methods and Protocols"Zhizhong Z.Pan, Humana Press(in press).
• [文献書誌] Sora I, et al.: "Opioid Research : Methods and Protocols"Zhizhong Z.Pan, Humana Press(in press).
• [文献書誌] Ikeda K, et al: "The untranslated region of mu-opioid-receptor mRNA contributes to reduced opioid sensitivity in CXBK mice"J Neurosci. 21. 1334-1339 (2001)
• [文献書誌] Ikeda K, et al: "Comparison of two intracranial self-stimulation (ICSS) paradigms in C57BL/6 mice : head-dipping and place-learning"Behav Brain Res. 126(1-2). 49-56 (2001)
• [文献書誌] Kobayashi T, et al: "Functional characterization of an endogenous Xenopus oocyte adenosine receptor"Br J Pharmacol. 135(2). 313-322 (2002)
• [文献書誌] 池田和隆, 他: "GIRKチャネル"生体の科学. 52(2). 164-165 (2001)
• [文献書誌] 池田和隆, 他: "アルコールと脳機能"日本醸造協会誌. 97. 124-130 (2001)
• [文献書誌] Hall S, et al: "Ethanol consumption and reward are decreased in mu-opiate receptor knockout mice"Psychopharmacol. 154. 43-45 (2001)
• [文献書誌] Sora I, et al: "Mu Opiate Receptor Gene Dose Effects on Different Morphine Actions.Evidence for Differential in vivo &mgr ; Receptor Reserve"Neuropsychopharmacol. 25(1). 41-54 (2001)
• [文献書誌] Qiu Q, et al: "Enhanced delta-opioid receptor-mediated antinociception in mu-opioid receptor-deficient mice"Eur J Pharmacol. 387. 163-169 (2000)
• [文献書誌] Hosohata Y, et al: "Delta opioid receptor agonists produce antinociception and [^<35>S]GTPγs binding in mu-opioid receptor knock-out mice"Eur J Pharmacol. 388. 241-248 (2000)
• [文献書誌] LaBuda CJ, et al: "Stress-induced analgesia in mu-opioid receptor knockout mice reveals normal function of the delta-opioid receptor system"Brain Res. 869. 1-5 (2000)
• [文献書誌] Yamamoto H, et al: "Multiple pathways of sigma1 receptor ligand uptakes into primary cultured neuronal cells"Eur J Pharmacol. 425. 1-9 (2001)
• [文献書誌] Karasawa J, et al: "MS 377, a selective sigma receptor ligand, indirectly blocks the action of PCP in the N methyl-D-aspartate receptor ion-channel complex in primary cultured rat neuronal cells"Life Science. (in press).