パーキンソン病における大脳基底核の代謝型グルタミン酸受容体の動作様式

• 研究課題/領域番号: 13035060
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 高田 昌彦 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (00236233)
• 研究分担者: 南部 篤 財団法人東京都医学研究機構, 生理学研究所, 教授 (80180553) ; 徳野 博信 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主任研究員 (40212071)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円); 2002年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2001年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: パーキンソン病 / グルタミン酸受容体 / 大脳基底核 / MPTP / 淡蒼球 / 黒質 / 自発発火 / サル / ドーパミン / 運動制御

研究概要

本研究では、パーキンソン病の病態生理に関して近年もっとも注目されてきた、「パーキンソン病の発症過程において、大脳基底核のグルタミン酸作動性神経伝達が亢進する」という報告に基づき、まずパーキンソン病の際に大脳基底核の代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluRs)の発現様式がどのように変化するかを免疫組織化学的に解析した。その結果、MPTP投与により実験的に作製したパーキンソン病のモデルサルでは、mGluR1αの発現が淡蒼球と黒質において特異的に低下していることを明らかにした。次に、覚醒下の健常なサルで、mGluR1やgroup I mGluRsに対する選択的な薬物を淡蒼球に局所注入し、淡蒼球ニューロンの自発発火活動がどのように変化するかを電気生理学的に解析した。その結果、淡蒼球ニューロンの発火頻度は、group I mGluRsの作動薬であるDHPGにより著明に増加し、group I mGluRsの桔抗薬であるAIDAやmGluR1の拮抗薬であるLY367385により有意に減少した。以上のデータは、視床下核由来と思われるグルタミン酸がmGluR1αを介して淡蒼球ニューロンを興奮させることを示唆しており、パーキンソン病における淡蒼球や黒質のmGluR1αの発現低下は、視床下核ニューロンの活動性が増大することによる淡蒼球ニューロンの過剰興奮を補償するための変化であると考えられる

研究成果

• [文献書誌] Takada M, Tokuno H, Hamada I, Inase M, Ito Y, Imanishi M, Hasegawa N, Akazawa T, Hatanaka N, Nambu A: "Organization of inputs from cingulated motor areas to basal ganglia in macaque monkey"Eur J Neurosci. 14. 1633-1650 (2001)
• [文献書誌] Isomura Y, Fujiwara-Tsukamoto Y, Imanishi M, Nambu A, Takada M: "Distance-dependent Ni2+-sensitivity of synaptic plasticity in apical dendrites of hippocampal CA1 pyramidal cells"J Neurophysiol. 87. 1169-1174 (2002)
• [文献書誌] Kitano K, Cateau H, Kaneda-K, Nambu A, Takada M, Fukai T: "Two-state membrane potential transitions of striatal spiny neurons as evidenced by numerical simulations and electrophysiological recordings in awake monkeys"J Neurosci. 22:RC230. 1-6 (2002)
• [文献書誌] Kaneda K, Nambu A, Tokuno H, Takada M: "Differential processing patterns of motor information via striatopallidal and striatongiral projections"J Neurophysiol. 88. 1420-1432 (2002)
• [文献書誌] Nambu A, Kaneda K, Tokuno H, Takada M: "Organization of corticostriatal motor inputs in monkey putamen"J Neurophysiol. 88. 1830-1842 (2002)
• [文献書誌] Fujiwara-Tsukamoto Y, Isomura Y, Nambu A, Takada M: "Excitatory GABA-input directly drives seizure-like rhythmic synchronization in mature hippocampal CA1 pyramidal cells"Neuroscience. (発表予定).
• [文献書誌] Takada M: "Protection against nigrostriatal dopamine cell death by pedunculopontine tegmental nucleus lesions"The Basal Ganglia VII. (印刷中).
• [文献書誌] Nambu A: "Partly converging but largely segregated corticostriatal projections from the primary motor cortex and the supplementary motor area"The Basal Ganglia VII. (印刷中).
• [文献書誌] Kaneda K: "Differential processing patterns of motor information via striatopallidal and striatonigral projections. target dependence of parallel versus convergent rules"J Neurophysiol. (印刷中).
• [文献書誌] Nambu A: "Organization of corticostriatal motor inputs in monkey putamen"J Neurophysiol. (印刷中).
• [文献書誌] Kitano K: "Two-state membrane potential transitions of striatal spiny neurons as evidenced by numerical simulations and electrophysiological recordings in awake monkeys"J Neurosci. (印刷中).
• [文献書誌] Takada M: "Corticostriatal projections from the cingulate motor areas in the macaque monkey"The Basal Ganglia VI. (印刷中).
• [文献書誌] Yamaji Y: "Differential reductions in dopaminergic innervation of the motor-related areas of the frontal lobe in MPTP-treated monkeys"The Basal Ganglia VI. (印刷中).
• [文献書誌] Nambu A: "Functional significance of the cortico-subthalamo-pallidal "hyperdirect" pathway"Neurosci Res. (印刷中).
• [文献書誌] Isomura Y: "Distance-dependent Ni2+-sensitivity of synaptic plasticity in apical dendrites of hippocampal CA1 pyramidal cells"J Neurophysiol. (印刷中).
• [文献書誌] Takada M: "Organization of inputs from cingulate motor areas to basal ganglia in macaque monkey"Eur J Neurosci. 14. 1633-1650 (2001)
• [文献書誌] Hatanaka N: "Somatotopic arrangement and corticocortical inputs of the hindlimb region of the primary motor cortex in the macaque monkey"Neurosci Res. 40. 9-22 (2001)
• [文献書誌] Takada M: "Immunohistochemical localization of voltage-gated calcium channels in substantia nigra dopamine neurons"Eur J Neurosci. 13. 757-762 (2001)