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Th1細胞分化とJAK、STATシグナル伝達機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 13037014
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

宮坂 信之  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)

研究分担者 山本 晃  東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (00281717)
三浦 修  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2002年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2001年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワードインターロイキン12 / JAKキナーゼ / 受容体 / STAT / 阻害薬 / インターロイキン-12 / STAT4 / Th1細胞
研究概要

1、インターロイキン12とSTAT4の制御するターゲット遺伝子の同定
STAT4欠損マウスの解析から、Th1細胞分化には、IL-12とSTAT4が必須の役割をすることがわかっている。IL-12、STAT4によるシグナル伝達により制御されるターゲット遺伝子の多くは不明であるため、その同定を試みた。その結果、パーフォリン遺伝子が、IL-12とSTAT4の直接のターゲット遺伝子であると同定された。パーフォリン遺伝子のプロモーター領域には、STAT4の結合する2つの塩基配列が連続し、その配列にSTAT4が四量体になって結合、転写を調節する機構が考えられた。Th1細胞の分化においても、IL-12、STAT4による同様の転写調節機構が働くと予想される。
2、インターロイキン12シグナルとJAKキナーゼファミリー阻害薬
IL-12のシグナル伝達では、JAK2とTYK2がリン酸化され活性化される。マウスT細胞株の2D6細胞は、JAK2阻害薬(AG490)で著明な増殖抑制を示し、一方TYK2阻害薬(Tyrphostin A1)によりIFN-γ産生が抑制される。そこで、おのおのの阻害薬の分子機構と特異性について検討した。各阻害薬はおのおの特異的にJAK2、TYK2のリン酸化を阻害した。GST-IL-12Rβ2鎖に対するJAK2の会合は、軽度減少し、STAT4とIL-12受容体β2鎖との結合が抑制された。STAT4、STAT3のリン酸化、核内移行はいずれの阻害薬でも抑制された。両阻害薬の前処置によりSTAT3,STAT4のゲルシフトアッセイでのDNA結合能は消失した。各阻害薬によるJAKキナーゼの特異的な阻害は認められたが、STATの特異的な阻害は認められなかった。増殖とIFN産生のシグナルには、JAKファミリーからSTAT以外に伝達する経路も存在することが示唆される。

報告書

(2件)
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (5件)

  • [文献書誌] K.Yamamoto, F.Shibata, N.Miyasaka, 0.Miura: "The human perforin gene is a direct target of STAT4 activated by IL-12 in NK cells"Biochemical and Biophysical Research Communications. 297. 1245-1252 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] A.Arai, Y.Nosaka, E.Kanda, K.Yamamoto, N.Miyasaka, O.Miura: "Rap1 is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in regulation of b1 integrin-mediated hematopoietic cell adhesion"J.Biol.Chem. 276. 10453-10462 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Nosaka, A.Arai, E.Kanda, T.Akasaki, H.Sumimoto, N.Miyasaka, O.Miura: "Rac is activated by tumor necrosis factor alpha and is involved inactivation of Erk"Biochem.Biophys.Res.Comm. 285. 675-679 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] J.Nishio, M.Suzuki, N.Miyasaka, H.Kohsaka: "Clonal biases of peripheral CD8 T cell repertoire directly reflectlocal inflammation in polymyositis"J.Immunol. 167. 4051-4058 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Nonomura H.Kohsaka, K.Nasu, Y.Terada, M.Ikeda, N.Miyasaka: "Suppression of arthritis by forced expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p21Cip1 gene into the joints"Int.Immunol. 13. 723-731 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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