インターロイキン15によるメモリ-型CD8+T細胞のシグナル伝達機構

• 研究課題/領域番号: 13037017
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学 (2002); 名古屋大学 (2001)
• 研究代表者: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円); 2002年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2001年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
• キーワード: IL-15 / IL-15トランスジェニックマウス / IL-15ノックアウトマウス / エフェクタ-CD8+T細胞 / メモリ-CD8+T細胞 / Listeria monocytogenes / H2M3テトラマー / トランスジェニックスマウス / CD8T細胞 / Bcl-2 / 細胞分裂

研究概要

分泌型IL-15トランスジェニック(Tg)マウスを用いて、IL-15の抗原特異的メモリーCD8+T細胞の維持機構を解析し、IL-15の過剰発現はエフェクターCD8+T細胞のbcl-2発現を高めることで、activation-induced apoptosisを防ぎ、さらにメモリ-タイプのCD8+T細胞の細胞分裂を誘導することによって、感染21日目以降のメモリーCD8+T細胞数を増加させることを明らかにした。一方、内因性IL-15の産生が抑制されているH-2^dバックグラウンドの非分泌型IL-15TgマウスとH-2^bバックグラウンドのIL-15ノックアウトマウスにL.monocytogenesを感染させてListeria抗原特異的CD8+T細胞をPEで蛍光ラベルしたH-2K^d4量体にリステリオリシン(LLO)91-99番目のペプチドを結合させたテトラマー、また同様にラベルしたH2M34量体にフォルミル化メチオニンを含むリステリア由来のペプチドを結合したテトラマーを用いて、リステリア抗原特異的CD8+T細胞の推移を調べた。非分泌型IL-15TgマウスおよびIL-15ノックアウトマウスでは、感染早期(5、7、9日目)の脾臓および腹腔内では特異的CD8+T細胞はコントロールマウスに比べて著しく有意の増加していた。一方、感染後期(21日目以降)では逆に有意に減少した。IL-2ノックアウトマウスでは感染早期のエフェクターCD8+T細胞の産生は障害されていたが、感染後期ではコントロールに比べメモリ-CD8+T細胞が有意に多かった。IL-15はメモリ-CD8T細胞の維持に重要であるが、エフェクターCD8+T細胞の産生には抑制的に働くと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Yajima, T., et al.: "Overexpression of IL-15 in vivo Increases antigen-driven memory CD8+T cells following a microbe exposure"J. Immunol.. 168. 1198-2003 (2002)
• [文献書誌] Yajima, T., et al.: "Overexpression of interleukin-15 in vivo enhances anti-tumor activity against MHC class I-negative and -positive B16 melanoma throught augmented NK activity or Ag-specific cytotoxic T cell responses"Int. J. Cancer. 99. 573-578 (2002)
• [文献書誌] Umemura M: "Overexpression of interleukin 15 prevents the development of murine retrovirus-induced acquired immunodeficiency syndrome"FASBJ. 16. 1755-1763 (2002)
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Toll-like receptor 2 contributes to liver injury induced by Salmonella infection through Fas ligand expression on NKT cells in mice"Gastroenterology. 123. 1265-1277 (2002)
• [文献書誌] Hiromatsu T., et al.: "Overexpression of IL-15 protects against Escherichia coli-induced shock accompanied by inhibition of TNF-α-induced apoptosis"J. Infect. Dis.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Ishimitsu, R.: "Overexpression of Interleukin-15 in vivo enhances Tcl response which inhibits allergic inflammation in a murine model of asthma"J. Immunol.. 166. 1991-2001 (2001)
• [文献書誌] Nishimura, H.: "Mice lacking IL-2/IL-15 receptor β chain are susceptible but mice lacking IL-2 are resistant to infection with avirulent Salmonella choleraesuis"Infect. Immun.. 69. 1226-1229 (2001)
• [文献書誌] Yajima, T.: "Memory phenotype CD8+T cells increased in IL-15 transgenic mice are involved in early protection against a primary infection with Listeria monocytogenes"Eur. J. Immunol.. 31. 757-766 (2001)
• [文献書誌] Umemura, M.: "Impaired IL-15 production in murine AIDS mice might uderlie susceptibility to mycobacterial infection"J. Leuko. Biol.. 69. 138-148 (2001)
• [文献書誌] Umemura, M.: "Overexpression of IL-15 in vivo induces a predominant Tcl response in mice inoculated with Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guerin infection"J. Immunol.. 167. 946-956 (2001)
• [文献書誌] Masuda, A.: "Interleukin-15 prevents mouse mast cells from apoptosis through STAT6-mediated Bcl-xL Expression"J. Biol. Chem.. 276. 26107-26113 (2001)
• [文献書誌] Yoshikai Y: "The role of prostaglandins and leukotoriens in acute inflammation caused by bacterial infection"Curr. Opin. Infect. Disease. 14. 257-264 (2001)
• [文献書誌] Matsuguchi, T.: "A novel MAP kinase phosphatase is an important negative regulator of LPS-mediated JNK activation in mouse macrophage cell lines"Mol. Cell. Biol.. 20. 6999-7009 (2001)
• [文献書誌] Yajima, T.: "Overexpression of IL-15 in vivo Increases antigen-driven memory CD8^+T cells following a microbe exposure"J. Immunol.. 168. 1198-1203 (2002)
• [文献書誌] Shimizu, H.: "Toll-like receptor 2 contributes to liver injury induced by Salmonella infection through Fas ligand expression on NKT cells in mice"Gastroenterology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Yajima, T.: "Overexpression of interleukin-15 in vivo enhances anti-tumor activity against MHC class I-negative and -positive B16 melanoma throught augmented NK activity or Ag-specific cytotoxic T cell responses"Int. J. Cancer.. (in press). (2002)