記憶B細胞選択に関わるポジティブ、ネガティブセレクションの分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 13037036
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 竹森 利忠 国立感染症研究所, 免疫部, 部長 (60114295)
• 研究分担者: 高橋 宜聖 国立感染症研究所, 免疫部, 主任研究官 (60311403)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円); 2002年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2001年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 記憶B細胞 / 抗体産生細胞 / Ha-ras / シグナル / 高親和性 / Fas / FAS / lprマウス / Hox11 / 白血病化 / forbiddenクローン / 胚中心

研究概要

記憶B細胞産生と維持におけるFasおよびp2lrasの関与をそれぞれFas不全マウスlprマウスおよび我々が作製した優勢抑制型Ha-ras発現トランスジェニックマウスを用いて解析した。その結果、Fasを介したシグナルは、胚中心における低親和性B細胞の排除を促進し、その結果高親和性B細胞の選択に間接的に寄与することが明らかに去れた。さらに、Fasを介したシグナルは体細胞変異を高度に蓄積する胚中心B細胞の記憶B細胞への分化を抑制することが明らかにされた。記憶B細胞は免疫後初期に産生され、その後一定の数で長期に維持されるが、この維持には、Fasを介したシグナルとそれに拮抗する未知のシグナルが関与する可能性を明らかにした。
胚中心では高親和性を示すB細胞が選択され、記憶B細胞や長期の寿命をもつ抗体産生細胞へ分化すると考えられている。本研究において、p21rasは記憶B細胞の産生に関与しないが、高親和性を示す記憶B細胞の選択に必要であることを明らかにした。しかし、高親和性を示す胚中心B細胞の選択や、長期の寿命をもつ抗体産生細胞の選択はp21ras非依存的に誘導される可能性が示唆された。これらの結果は、胚中心での高親和性を有する記憶B細胞と抗体産生細胞の選択が異なった機構により制御される可能性を示唆するとともに、高親和性で長期の寿命をもつ抗体産生細胞は記憶B細胞とは独立した系として存在する可能性を支持する。

研究成果

• [文献書誌] Yoshizawa, Y., et al.: "Studies on the generation and maintenance of mucosal CTL against human immunodeficiency virus type-1 Gag in mice"Aids Res.Hum.Retro.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Kondo, E., et al.: "Expression of recombination-activating gene in mature peripheral T cells in Peyer's patch"Int.Immunol.. 15. 393-402 (2003)
• [文献書誌] Tamura, Y., et al.: "Analysis of sequential immunoglobulin B-binding epitope of Japanese cedar pollen allergen (Cryj 2) in human, monkeys and mice"Clin.Exp.Allergy. 33. 211-217 (2003)
• [文献書誌] Toyama, H., et al.: "Generation of memory B cells independent of germinal center formation"Immunity. 17. 329-339 (2002)
• [文献書誌] Tsunetsugu-Yokota, et al.: "Selective expansion of perforin-positive CD8^+ T cells by immature dendritic cells infected with live Bacillus Calmette-Guerin mycobacteria"J.Leukocyte Biol.. 72. 115-124 (2002)
• [文献書誌] Toda, M., et al.: "DNA vaccine using invariant chain gene for delivery of CD4^+ T cell epitope peptide derived from Japanese cedar pollen allergen inhibits allergen-specific IgE response"Eur.J.Immunol. 32. 1631-1639 (2002)
• [文献書誌] Takasuka, N., et al.: "Intranasal inoculation of a recombinant influenza virus containing the exogenous nucleotides in the NS segment results in immune response against the exogenous gene product within the respiratory immune system"Vaccine. 20. 1579-1585 (2002)
• [文献書誌] Toda, M., et. al.: "Inhibition of allergen-specific IgE responses by DNA vaccine using invariant chain gene for delivery of CD4^+T cell epitope peptide"Eur. J. Immunol.. (accepted). (2002)
• [文献書誌] Takasuka, H., et. al.: "Intranasal inoculation of a recombinant influenza virus containing the exogenous nucleotides in the NS segment results in immune response against the exogenous gene product within the respiratory immune system"Vaccine. (in press). (2002)
• [文献書誌] Shimoda, M., et. al.: "Isotype-specific selection of high-affinity memory cells in the nasal-associated lymphoid tissue(NALT)"J. Exp. Med.. 194. 1597-1607 (2001)
• [文献書誌] Takahashi, Y., et. al.: "Fas is required for clonal selection in germinal centers and the subsequent establishment of the memory B-cell repertoire"Immunity. 14. 181-192 (2001)
• [文献書誌] Tsunetsugu-Yokota, et. al.: "Transcriptional regulation of HIV-1 LTR during antigen-dependent activation of primary T cells by dendritic cells"J. Leukocyte Biol.. 67. 432-440 (2001)
• [文献書誌] Yoshizawa, I., et al.: "Enhancement of mucosal immune response against HIV-1 Gag by DNA immunization"Vaccine. 19. 2995-3003 (2001)
• [文献書誌] Kodama, M., et al.: "The Pu.1 and NF-EM5 binding motifs in the Ig_K3'-enhancer are responsible for directing somatic hypermutations to the intrinsic hot spots in the transgenic V_K gene"Int. Immunol. 13. 1415-1422 (2001)