研究課題
特定領域研究
細胞周期制御の基幹因子であるCdk-サイクリンとその調節因子群について、生きた細胞内における制御と機能を解析した(M期は岸本、G1期は加藤が分担)。1.G2/M期移行に際してサイクリンB-Cdc2の最初期活性化をもたらす引金(trigger)キナーゼとそれに至るシグナル伝達経路を、ヒトデ卵減数分裂期から初期卵割期の系で解析した。その結果、減数第一分裂ではAkt/PKB→サイクリンB-Cdc2→Plk1;減数第二分裂ではMAPK→Plk1→サイクリンB-Cdc2;初期卵割周期ではサイクリンA-Cdc2→Plkl→サイクリンB-Cdc2であった。どの場合もPlk1の主標的は、Cdc25ではなくMyt1であった。これらの成果の主な意義は、Akt/PKBにM期の引金キナーゼという新規の役割を付与;Plk1の上流と下流の両方での新たな経路の判明にある。2.アフリカツメガエル卵減数第二分裂中期停止(CSF停止)に際しての、Cdc2の活性維持機構を解析した。まず、Emi1がCSF停止を担うとするP.Jacksonらの報告は誤りであることを示した。さらに、CSF停止においてもAPC/Cは機能的であると判明した。3.哺乳類細胞の増殖制御におけるJab1の機能を調べ、以下の点が判明した。(1)Jab1は核外輸送シグナル配列のレセプターCRMIとCdkインヒビターp27の両方に結合して、p27の核外輸送を誘導し分解を促進する。(2)慢性骨髄性白血病、膵臓癌、肺癌においてはJab1の発現亢進や活性化が起こり、p27の分解促進や癌の悪性化を伴う。(3)Jab1ノックアウトマウスは胎生致死で、サイクリンE、p53、p27の発現が向上し、細胞増殖が抑えられ、アポトーシスが亢進する。(4)Jab1トランスジェニックマウスではp27、p16の発現量、細胞内局在が変化し、白血病を発症する。
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