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慢性バソプレッシン分泌過剰におけるアクアポリン-2の新たな調節系

研究課題

研究課題/領域番号 13137208
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関自治医科大学

研究代表者

石川 三衛  自治医科大学, 医学部, 教授 (70112620)

研究分担者 斎藤 孝子  自治医科大学, 医学部, 助手 (90296103)
為本 浩至  自治医科大学, 医学部, 講師 (90292630)
船山 大  自治医科大学, 医学部, 助手 (40296116)
加園 恵三  自治医科大学, 医学部, 講師 (90177387)
中村 友厚  自治医科大学, 医学部, 助手 (10296113)
長坂 昌一郎  自治医科大学, 医学部, 講師 (00296112)
研究期間 (年度) 2001 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
35,600千円 (直接経費: 35,600千円)
2004年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
2003年度: 9,200千円 (直接経費: 9,200千円)
2002年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
2001年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
キーワード水チャネル / アルギニンバソプレッシン / 浸透圧 / プロモーター活性 / 集合尿細血管細胞 / バソプレッシン / アクアポリン-2 / 転写調節 / 水利尿不全 / SIADH / 尿濃縮力 / 遺伝子発現 / 低ナトリウム血症
研究概要

当該するテーマについて、in vitroでアクアポリン-2(AQP-2)5'上流領域の遺伝子転写調節機構の解明を継続して進めた。高浸透圧に加えて、低浸透圧の変化に呼応するAQP-2 promoter遺伝子の浸透圧反応領域の特徴を検討した。マウスAQP-2遺伝子5'上流域(-9.5kb)をpGL-3 basic vectorのルシフェラーゼ(LUC)遺伝子上流に組み込んだコンストラクトを作製した。AQP-2 promoter遺伝子の種々の大きさのDNA fragmentsを組み込んだプラスミッドをMDCK細胞にトランスフェクトして実験に供した。これまでの研究から、高浸透圧に対するAQP-2転写調節を司る浸透圧反応領域は少なくとも2カ所存在することが示された。これは、-570〜-560bpに存在するtonicity-responsive enhancer (TonE)と、新たな反応部位である-6.1〜-4.3kb内にTonEとは独立して浸透圧反応を調節する部位である。とくに、AQP-2遺伝子転写調節には後者の新たな反応領域の介入が優位であることが示された。また、両者のシグナル伝達系は異なり、TonEがMAPキナーゼ系を、新しい部位はMAPキナーゼ以外の未知のシグナル伝達系によると考えられる。TonE結合蛋白を過剰発現させたMDCK細胞では、-1.1 AQP2に比べて-6.1 AQP2で高浸透圧によるLUC活性が著しく増強されることから、これらの2つの浸透圧反応領域はAQP-2遺伝子転写調節を互いに協調して促進する可能性も考えられる。
さらに、低浸透圧によるAQP-2 promoter遺伝子調節も検討した。LUC活性は低浸透圧(250,225mmol/kg)下でも増加し、これはMAPキナーゼ阻害薬で抑制された。しかし、この現象は細胞が膨化できないため低浸透圧が持続するためと考えられた。このため、AQP-2 promoterとAQP-2を共発現させたところ、低浸透圧による細胞の膨化が完了した後は、db-cAMPによるAQP-2 promoter活性は対照群より有意に減弱した。この結果は、in vivo実験で示したSIADHモデルラットにおけるAVP escape現象にみられるAQP-2発現減弱の分子機構につながる方向性が示唆された。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (10件) 文献書誌 (19件)

  • [雑誌論文] Hypertonicity regulates the aquaporin-2 promoter independently of arginine vasopressin2005

    • 著者名/発表者名
      Kasano K.
    • 雑誌名

      Nephrol.Dial.Transplant. 20(3)

      ページ: 509-515

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Possible vascular role of increased plasma arginine vasopressin in congestive heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T.
    • 雑誌名

      Int.J.Cardiol. (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Urinary excretion of aquaporin-2 water channel exaggerated dependent upon vasopressin in congestive2004

    • 著者名/発表者名
      Funayama H.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 66(4)

      ページ: 1387-1392

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Pathological role of aquaporin-2 in impaired water excretion and hyponatremia2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa S.
    • 雑誌名

      J Neuroendocrinol. 16(3)

      ページ: 293-296

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] SIADH closely associated with non-functioning pituitary adenoma2004

    • 著者名/発表者名
      Kanda M.
    • 雑誌名

      Endocr.J. 51(4)

      ページ: 435-438

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Increases in interleukin-6 and matrix metalloproteinase in the infarct-related coronary artery of acute2004

    • 著者名/発表者名
      Funayama H.
    • 雑誌名

      Circ.J. 68(5)

      ページ: 451-454

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Decrease in C-reactive protein by troglitazone is associated with pretreatment insulin resistance2004

    • 著者名/発表者名
      Yatagai T.
    • 雑誌名

      Diabetes Res.Clin.Pract. 63(1)

      ページ: 19-26

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A case of thymic enlargement in hyperthyroidism in a young woman2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T.
    • 雑誌名

      Thyroid 14(4)

      ページ: 307-310

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Nicorandil improves diabetes an rat islet beta-cell damage induced by streptozotocin in vivo and in vitro2004

    • 著者名/発表者名
      Kasono K.
    • 雑誌名

      Eur.J.Endocrinol. 151(2)

      ページ: 277-285

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Unilateral active arena tuberculosis is featuring persistent intermittent fever2004

    • 著者名/発表者名
      Ikoma A.
    • 雑誌名

      Endocr.J. 51(5)

      ページ: 463-466

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa S: "Pathological role of aquaporin-2 in impaired water excretion and hyponatremia."J Neuroendocrinol. in press. (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Funayama H: "Increases in interleukin-6 and matrix metalloproteijnase-9 in the infarct-related coronary artery of"Circ J. in press. (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa S: "Pathophysiological roles of arginine vasopressin and aquaporin-2 in impaired water excretion"Clin Endocrinol (Oxf). 58(1). 1-17 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yatagai T: "Close association of severe hyponatremia with exaggerated release of vasopressin in elderly subjects with secondary adrenal insufficiency"Eur J Endocrinol. 148(2). 221-226 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Sasaki M: "Full-blown Cushing's disease after an episode of pituitary apoplexy."Endocr J. 50(5). 501-506 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ogura M: "Unilateral adrenalectomy improves insulin resistance and diabetes mellitus in a patient with ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia"Endocr J. 50(6). 715-722 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa S: "Ascites and Renal Dysfunction in Liver Cirrhosis"Blackwell Sciences(in press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa, S.: "Pathophysiological roles of arginine vasopressin and aquaporin-2 in impaired water excretion"Clin.Endocrinol. (Oxford). (in press).

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nakamura, T.: "Decrease in urinary excretion of aquaporin-2 associated with impaired urinary concentrating ability in"Nephron. 92(2). 445-448 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kusaka, I.: "Urinary excretion of aquaporin-2 water channel in diabetic ketoacidosis"Nephron. 91(1). 167-169 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ichiki, K.: "An endocrinopathy characterized by dysfunction of the pituitary-adrenal axis and alopecia universalis"Eur.J.Endocrinol.. 147(3). 357-361 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nishida, Y.: "Sg, SI and EGP of exercise-trained middle-aged men estimated by a two-compartment labelled minimal model"Am.J.Physiol.. 283(4). E809-E816 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ando, F.: "Obesity is a critical factor for worsening of glucose tolerance in a family with the mutant insulin"Diabetes Care. 25(8). 1484-1485 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Saito T.: "Role of aquaporin-2 gene expression in hyponatremic rats with chronic vasopressin-induced antidiuresis"Kidney Int.. 60(4). 1266-1276 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ishikawa S.: "Close association of urinary excretion of aquaporin-2 with appropriate and inappropriate arginine vasopressin"J.Clin.Endocrinol.Metab.. 86(4). 1665-1671 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Saito T.: "Urinary excretion of the aquaporin-2 water channel exaggerated in pathological states of impaired"Clin.Endocrinol.. 55(2). 217-221 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Radetti G.: "Urinary aquaporin-2 excretion in noctural enuresis"Eur.J.Endocrinol.. 145(4). 435-438 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka Y.: "Impaired urinary water excretion in a three-generation family"Pediatr.Nephrol.. 16(10). 820-822 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Fukagawa A.: "Chronic hypernatremia derived from hypothalamic dysfunction : Impaired secretion of arginine vasopressin"Endocr.J.. 48(2). 233-239 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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