免疫系ホメオスターシスを制御するシグナルの解析

• 研究課題/領域番号: 13140204
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 菊谷 仁 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80161412)
• 研究分担者: 安居 輝人 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (60283074)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 142,500千円 (直接経費: 142,500千円); 2005年度: 30,000千円 (直接経費: 30,000千円); 2004年度: 30,000千円 (直接経費: 30,000千円); 2003年度: 27,000千円 (直接経費: 27,000千円); 2002年度: 27,000千円 (直接経費: 27,000千円); 2001年度: 28,500千円 (直接経費: 28,500千円)
• キーワード: Th1反応 / Th2反応 / Sema4A / Sema6D / Plexin-A1 / T細胞 / 樹状細胞 / Th1細胞 / CD100 / セマフォリン / plexin / Th1 / 心臓形態形成 / 副刺激分子 / 抗原提示細胞 / NODマウス / 自己免疫 / 自己抗原 / 免疫 / B細胞 / CD72

研究概要

セマフォリンファミリーは、神経回路形成過程において機能するガイダンス因子として同定された分子群であるが、申請者らの研究から、種々のセマフォリン分子が免疫反応の成立や調節において重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。本研究は、これら分子のin vitro、in vivoにおける免疫学的活性、それらの受容体の同定やシグナル伝達経路の解析を行い、本年度は以下の研究成果を得た。
(1)昨年度までに、Sema4A欠損マウスを作成とその解析から、樹状細胞上のSema4AがT細胞のプライミングにおいてT細胞上のSema4AがTh1分化において必要であることを示した。本年度は、遺伝的背景がBALB/cのSema4A欠損マウスを解析し、Sema4A非存在下ではTh2反応が亢進し、アレルギー様の皮膚炎が自然発症することが明らかになった。また、ヒトの多発性硬化症により近い自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を発症するSJLマウスを用いて、抗Sema4A抗体による発症阻止実験を行った。その結果、抗Sema4A抗体がSJLマウスにおける再発性の脳脊髄炎の発症を阻止できることを示した。
(2)昨年度作成したPlexin-A1欠損マウスを更に詳細に解析した。その結果、Plexin-A1欠損マウスにおいては樹状細胞の機能や抗原特異的なT細胞分化が著しく低下しているのに加え、破骨細胞の分化不全から大理石病を発症することが明らかになった。また、Plexin-A1欠損樹状細胞はSema6Dに対する結合性や、Sema6Dによるサイトカイン産生が著明に減弱しており、樹状細胞の活性化においてSema6D-Plexin-A1相互作用が重要な働きを果たしていると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The FERM domain containing GEF protein FARP2 triggers signals for Sema3A-mediated axonal repulsion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toyofuku, T., Kikutani, H., et al.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 8 ページ: 1712-1719
• [雑誌論文] Loss of Dopaminerigc Neurons by the induction of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 via CD40: Relevance to Parkinson's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Kikutani, H., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res 81 ページ: 874-882
• [雑誌論文] Semaphoris: a new class of immunoregulatory molecules. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takegahara, N., Kumanogoh, A., Kikutani, H.
  • 雑誌名: Philos.Trans.R.Soc.Lond B.Biol.Sci 360 ページ: 1673-168
• [雑誌論文] Requirement for CD100-CD72 interactions in fine-tuning of B-cell antigen receptor signaling and homeostatic maintenance of the B-cell compartment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kumanogoh, A., Kikutani, H., et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 1277-1282
  • NAID: 10016810755
• [雑誌論文] Semaphorin 4A induces growth cone collapse of hippocampal neurons in a Rho/Rho-kinase-dependent manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yukawa, K., Kikutani, H., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Med. 16 ページ: 115-118
• [雑誌論文] Non-redundant roles of Sema4A in the immune system : Defective T-cell priming and Th1/Th2 regulation in sema4A-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kumanogoh, A., H.Kikutani, et al.
  • 雑誌名: Immunity 22 ページ: 1-12
• [雑誌論文] Guidance of myocardial patterning in cardiac development by Sema6D reverse signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: T Toyofuku, T., A.Kumanogoh, H.Kikutani, et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 6 ページ: 1204-1211
• [雑誌論文] Dual roles of Sema6D in cardiac morphogenesis through region-specific association of its receptor, Plexin-Al, with off-track and vascular endothelial growth factor receptor type 2. (2004)
  • 著者名/発表者名: T Toyofuku, T., A.Kumanogoh, H.Kikutani, et al.
  • 雑誌名: Genes & Dev. 18 ページ: 435-447
• [雑誌論文] Biological functions and signaling of a transmembrane semaphorine, CD 100/Sema4A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kumanogoh, A., H.Kikutani.
  • 雑誌名: Cell Mol.Life Sci. 61 ページ: 292-300
• [文献書誌] Toyofuku T, Zhang H, Kumanogoh A, H.Kikutani, et al.: "Dual roles of Sema6D in cardiac morphogenesis through region-specific association of its receptor, Plexin-A1, with off-tack and vascular endothelial growth factor receptor type 2."Genes Dev.. 18. 435-447 (2004)
• [文献書誌] Kumanogoh A, Kikutani H.: "Biological functions and signals of CD100/Sema4D."Cell Mol life Sci.. 61. 292-300 (2004)
• [文献書誌] Kumanogoh A, Kikutani H.: "Roles of the semaphorin family in immune regulation."Adv.Immunol.. 81. 173-198 (2003)
• [文献書誌] Kumanogoh A, Kikutani H.: "Immune semaphorins : a new area of semaphorin research."J.Cell Sci. 116. 3463-3470 (2003)
• [文献書誌] Ishida I, Kumanogoh, A., Suzuki K, Akahani S, Noda K, Kikutani H.: "Involvement of CD100, a lymphocyte semaphorin, in the activation of the human immune system via CD72 : implications for the regulation of immune and inflammatory responses."Int.Immunol.. 15. 1027-1034 (2003)
• [文献書誌] Kikutani H, Kumanogoh A.: "Semaphorins in T cell-antigen presenting cell interactions."Nat.Rev.Immunol.. 3. 159-167 (2003)
• [文献書誌] Kikutani, H., A.Kumanogoh: "Semaphorins in interactions between T cells and antigen-presenting cells"Nature Rev. Immunol.. 3. 159-167 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, K., A.Kumanogoh, H.Kikutani: "CD100/Sema4D, a lymphocyte semaphoring involved in the regulation of humoral and cellular immune responses"Cytokine Growth Factor Rev.. 14. 17-24 (2003)
• [文献書誌] Kumanogoh., A., H.Kikutani, et al.: "Sema4A, a class IV semaphoring that enhacens T cell activation, interacts with Tim-2"Nature. 419. 629-633 (2002)
• [文献書誌] Kumanogoh, A., H.Kikutani, et al.: "Requirement for the lymphocyte semaphoring, CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the maturation of dendritic cells"J. Immunol.. 169. 1175-1181 (2002)
• [文献書誌] Yasui, T., A.Kumanogoh, H.Kikutani, et al.: "Dissection of B cell differentiation during primary immune responses in mice with altered CD4O signals"Int. Immunol.. 14. 319-329 (2002)
• [文献書誌] Yoshida, K., H.Kikutani, et al.: "Evidence for shared recognition of peptide ligand by a diverse panel of nonobese diabeteic (NOD) mice-derived, islet-specific, diabetogenic T cell clones"Int. Immunol.. 14. 1439-1447 (2002)
• [文献書誌] Yasui, T., Kikutani, H., et al.: "Dissection of B cell differentiation during primary immune responses in mice with altered CD40 signals"Int.Immunol.. 14. 319-329 (2002)
• [文献書誌] Kumanogoh, A., Kikutani, H., et al.: "The CD100/Sema4D-CD72 interactions : a novel mechanism of immune regulation"Trends in Immunology (formerly known as "Immunology Today"). 22. 670-676 (2001)
• [文献書誌] Watanabe, C., Kikutani, H., et al.: "Enhanced immune responses in transgenic mice expressing a truncated form of the lymphocyte semaphorin CD100"J.Immunol.. 167. 4321-4328 (2001)
• [文献書誌] Kumanogoh, A., Kikutani, H.et al.: "Increased T-cell autoreactivity in the absence of CD40-CD40 ligand interactions : A role of CD40 in regulatory T cell development"J.Immunol.. 166. 353-360 (2001)
• [文献書誌] Wang, X.-S., Kikutani, H., et al.: "Functional soluble CD100/Sema4D released from activated lymphocytes : Possible role in normal and pathological immune responses"Blood. 97. 3498-3504 (2001)
• [文献書誌] Kishimoto, T., Kikutani, H.: "Knocking the SOCS off a tumor suppressor"Nature Genetics. 28. 4-5 (2001)