研究課題
特定領域研究
Na^+/H^+アンチポータ(NHE、Na^+/H^+ exchanger、SLC9ファミリーともいう)は細胞内pH・Na^+・細胞容積の調節に関与する主要な膜輸送ナノマシーンの一つである。本研究では、NHIEとその制御因子の構造・機能・調節に焦点をしぼり、NHE分子によるイオン輸送の分子機構とその制御機構を、分子細胞生物学的および構造生物学的解析を用いて明らかにする研究をめざした。その結果、NHEファミリーのうちで形質膜に発現するアイソフォーム(NHE1-NHE3、およびおそらくはNHE4とNHE5)において、EFハンドCa^<2+>結合タンパク質であるCHPが膜直下細胞質領域に直接結合することがそれらの生理活性に必須であることを見出した。またCHP2アイソフォームは癌細胞特異的に発現し、癌細胞の高pHの維持に関与する可能性を示唆した。また、Ca^<2+>イオンはCHPに極端に高い親和性で結合することを見出し、NHEにおいてCHPがCa^<2+>センサーではなく構造的な役割を持つことを明らかにした。最近その結合ドメインとの複合体の結晶構造を決定し、CHPがNHEファミリータンパク質に強固に結合する分子基盤を原子レベルで明らかにした。他方、NHE本体の研究においては、NHE1がダイマーを形成することおよびC末端がダイマー形成に関わることを見出した。さらに最近、NHE1が生理的な機能を持つためにはアクティブな二つのサブユニットによるダイマー化が必須であるというデータを得ている。また、細胞容積センサー、pHセンサーを制御する分子内ドメインの同定、pHセンサーサイトの速度論的存在証明などの成果を挙げた。
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