研究課題
特定領域研究
ショウジョウバエでは、真菌とグラム陽性菌の感染によりToll経路が、グラム陰性菌と一部のグラム陽性菌の感染では、imd経路が活性化され、抗菌ペプチドが分泌される。これまで、いずれの経路においてもパターン認識受容体は同定されていなかった。本研究では、imd経路を選択的に活性化するパターン認識受容体PGRP-LEを同定し、PGRP-LEがimd経路を活性化するグラム陰性菌と一部のグラム陽性菌のDAP型ペプチドグリカンを認識し、Toll経路を活性化するグラム陽性菌のリシン型ペプチドグリカンは認識しないことを明らかにした。また、PGRP-LEがimd経路の活性化するだけでなく、体液中のフェノール酸化酵素(proPO)系を活性化することを明らかにした。その後、PGRP-LEのPGRPドメインが、DAP型ペプチドグリカンのモノマーに結合し、多量体化を引き起こすこと、PGRP-LEのN末端側に存在するRHIM-likeモチーフが、imd経路とproPO系の活性化に重要であることを明らかにした。加えて、PGRP-LEは、体液中でパターン認識受容体として機能するだけでなく、免疫応答細胞表面でのペプチドグリカンの認識に関わると共に、免疫応答細胞内でも機能する多機能性のパターン認識受容体であることを明らかにした。ヒトPGRPファミリーが、炎症を惹起することなく、感染防御を行う際に機能していることを示唆した。一方、落合らは、液性防御の要であるproPOカスケードの活性化機構の解明を目的として、新たな構成因子3種(βGRPII, GNBP, Factor S, Factor H)をカイコ血液から単離精製した。さらに、proPOカスケードの構成因子であるセリンプロテアーゼの活性型がpro-Spatzleに作用してSpatzleを生成すること証明し、proPOカスケードが途中から分岐して抗菌ペプチド産生経路に繋がっていることを初めて示唆した。高畑らは、PGRPは無脊椎動物では非常に頻繁に遺伝子の数を増減させているが、脊椎動物では比較的少ない数を安定的に維持していること、PGRPドメインの機能的重要性は脊椎動物と無脊椎動物で差がないこと、またPGRPドメイン以外ではさまざまな配列との組み合わせの存在が示唆され、このことがPGRPの様々な機能分化に影響を及ぼしていること、を明らかにした。
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