cGMP関連遺伝子多型の検索とその機能解析-関連研究への応用-

• 研究課題/領域番号: 13204043
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 井上 元 (2002-2004) 京都大学, 医学研究科, 講師 (20260606); 中尾 一和 (2004) 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263); 伊藤 裕 (2001) 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40252457)
• 研究分担者: 中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263) ; 斎藤 能彦 (斉藤 能彦) 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (30250260) ; 伊藤 裕 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40252457) ; 井上 元 京都大学, 医学研究科, 講師 (20260606)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 33,000千円 (直接経費: 33,000千円); 2004年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2003年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2002年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円); 2001年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
• キーワード: 高血圧 / ゲノム / ナトリウム利尿ペプチド / GC-A / アリル頻度 / 遺伝子多型 / 高血圧症 / CT繰り返し配列 / ノックアウトマウス / 心室 / 心肥大 / 内皮 / eNOS / 遺伝子 / 本能性高血圧症 / GC-A遺伝子 / 転写活性 / ANP / cGMP / SNP

研究概要

本研究の目的は、ヒトの血圧調節機構の分子メカニズムにおけるナトリウム利尿ペプチド系の寄与について検討することであった。正常血圧と高血圧の受診者からinformed consentを得た上で血液を採取、白血球からゲノムを抽出して、GC-A遺伝子のシークエンス解析を行った。正常血圧群180名、高血圧群189名を解析した。血圧の平均値は正常群では124/74、高血圧群では162/93であった。まずPCR direct sequence法を用いてGC-Aの遺伝子多型を検索した。GC-A遺伝子は、ヒトでは第一染色体長腕約16kbのゲノム領域をスパンする22のexonと21のintronより構成されているが、今回の検討で5種類の遺伝子多型を見いだした。その中でGC-A 5'隣接領域-300bpに存在するCT繰り返し配列の多型に注目してさらに検討を進めた。この部分に関しては日本大学の中山らから、CTの繰り返し回数に10,11,12の多型があるが正常血圧群と高血圧群の間でアリル頻度に差を認めない、という報告がある。しかし、今回の我々の検討では新たな知見、すなわちCT繰り返し回数に6回の多型があることが判明した。アリル頻度について現在解析を施行中であるが、このCT6のアリル頻度が高血圧群において正常血圧群よりも高いという結果が得られつつある。一方10,11,12回の繰り返しに関してはそれらの間に血圧との関連は認めず、この点に関しては中山らの●

研究成果

• [雑誌論文] Hypeertrophic responses to cardiotrophin-1 are not mediated by STAT3, but via a MEK5-MEK5 pathway in cultured cardiomyocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N et al.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 38 ページ: 185-192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of natriuretic peptide recepter guanylyl cyclase-A in myocardial infarction evaluated using genetically engineered mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, M et al.
  • 雑誌名: Hypertension 46 ページ: 441-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypeertrophic responses to cardiotrophin-1 are not mediated by STAT3, but via a MEK5-MEK5 pathway in cultured cardiomyocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N et al.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 38 ページ: 185-192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of natriuretic peptide recepter guanylyl cyclase-A in myocardial infarction evaluated using genetically engineered mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, M et al.
  • 雑誌名: Hypertension 46 ページ: 441-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypertrophic responses to cardiotrophin-I are not mediated by STAT3, but via a MEK5-ERK5 pathway in cultured cardiomyocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N et al.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 38 ページ: 185-192
• [雑誌論文] Adrenocorticotropic hormone is produced in the ventricle of patients with essential hypertension. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y et al.
  • 雑誌名: J Hypertension 23 ページ: 411-416
• [雑誌論文] Androgen contributes to gender-related cardiac hypertrophy and fibrosis in mice lacking the gene encoding guanylyl cyclase-A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Li, Y et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 951-958
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase - 9 expression after acute myocardial infarction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, R et al.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 3306-3312
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Androgen contributes to gender-related cardiac hypertrophy and fibrosis in mice lacking the gene encoding guanylyl cyclase-A (2004)
  • 著者名/発表者名: Li, Y et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 951-958
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, R et al.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 3306-3312
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R et al.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 3306-3312
• [雑誌論文] Plasma level of B-type natriuretic peptide as a prongostic marker after acute myocardial infarction - A long-term follow up analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S et al.
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 1387-1391
• [雑誌論文] ナトリウム利尿ホルモンの生理的役割 特集 血圧調整とホルモン (2004)
  • 著者名/発表者名: 朴貴典 et al.
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病科 19 ページ: 47-55
• [雑誌論文] ナトリウム利尿ペプチド遺伝子発現調節 (2004)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎 et al.
  • 雑誌名: 日本臨床 62 ページ: 28-30
• [文献書誌] A.Yasoda, K.Nakao et al.: "Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway."Nat Med.. 10(1). 80-86 (2004)
• [文献書誌] K.Kuwahara, Y.Saito, et al.: "NRSF regulates fetal cardiac gene program and maintains normal cardiac structure and funcution"EMBO.J. 22. 6310-6321 (2003)
• [文献書誌] Y.Adachi.Y.Saito, et al.: "Angiotensin II type 2 reseptor deficiency exacerbates heart failure and reduces Servival following acute myocardial infarction in mice"Circulation. 107. 2406-2408 (2003)
• [文献書誌] K.Yamahara, H.Itoh, et al.: "Significance and therapeutic potential of natriuretic peptides/cGMP/cGMP/cGMP-dependent protein kinase pathway in vascular regeneration."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 3404-3409 (2003)
• [文献書誌] M.Sone, H.Itoh, et al.: "Different differentiation kinetics of vascular progenitor cells in primate and mouse embryonic stern cells."Circulation. 107. 2085-2088 (2003)
• [文献書誌] T.Yurugi-Kobayashi, H.Itoh, et al.: "Contribution of transplanted vascular progenitor cells derived from embryonic stem cells to adult neovascularization in proper differentiation stage."Blood. 101. 2675-2678 (2003)
• [文献書誌] Y.Li, et al.: "Guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin II type 1A receptor-mediated cardiac remodeling, an endogenous protective mechanism in the heart"Circulation. 106(13). 1722-1728 (2002)
• [文献書誌] Y.Mizuno, et al.: "Effects of perindopril on aldosterone production in the failing human heart"Am J Cardiol.. 89(10). 1197-1200 (2002)
• [文献書誌] M.Yoshimura, et al.: "A T-786->C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene and coronary arterial vasomotility"Am J Cardiol.. 85(6). 710-714 (2002)
• [文献書誌] E.Ogawa, et al.: "Fibronectin signaling stimulates BNP gene transcription by inhibiting neuron-restrictive silencer element-dependent repression"Cardiovasc Res.. 53(2). 451-459 (2002)
• [文献書誌] T.Miyawaki, et al.: "Clinical implications of leptin and its potential humoral regulators in long-term low-calorie diet therapy for obese humans"Eur.J.Clin.Nutr.. 56(7). 593-600 (2002)
• [文献書誌] H.Iwakura, et al.: "Ghrelin expression in islet cell tumors : augmented expression of ghrelin in a case of glucagonoma with multiple endocrine neoplasm type I"J.Clin.Endocrinol.Metab.. 87(11). 4885-4888 (2002)
• [文献書誌] 則貞伸嘉, 井上 元, 中尾一和: "PPARのリガンドと活性化薬"炎症と免疫. 10巻3号. 65-71 (2002)
• [文献書誌] 黄 真, 井上 元, 中尾一和: "筋強直性ジストロフィーに伴う糖尿病の発生機序"内分泌・糖尿病科. 15巻6号. 582-589 (2002)
• [文献書誌] 井上 元, 黄 真, 中尾一和: "糖尿病の病因・発症機序 インスリン抵抗性発現にかかわる因子 高脂肪食・脂肪毒性"日本臨床 新時代の糖尿病学1. 増刊号. 626-631 (2002)
• [文献書誌] M.Yoshimura et al.: "A T^<-786>→C Mutation in the 5'-flanking Region of the Enodothelial Nitric Oxide Synthase Gene and Coronary Arterial Vasomotility"Am. J. Cardiol.. 85. 710-714 (2000)
• [文献書誌] M.Nakayama et al.: "A T^<-786>→C Mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with myocardial infarction, especially without coronary organic stenosis"Am. J. Cardiol.. 86. 628-634 (2000)
• [文献書誌] M.Yoshimura et al.: "Genetic risk factors for coronary artery spasm : significance of endothelial nitric oxide synthase gene T^<-786>→C and missense Glu298Asp variants"J. Invest. Med.. 48. 367-374 (2000)
• [文献書誌] PS.Gao et al.: "Variants of NOS1, NOS2, and NOS3 genes in asthmatics"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 267. 761-763 (2000)
• [文献書誌] Y.Miyamoto et al.: "Replication protein A1 reduces transcription of the endothelial nitric oxide synthase gene containing a T^<-786>→C mutation associated with coronary spastic angina"Hum. Mol. Genet.. 9. 2629-2637 (2000)
• [文献書誌] N.Kajiyama et al.: "Lack of Association Between T^<-786>→C Mutation in the 5'-Flanking region of the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene and Essential Hypertension"Hypertens. Res.. 23. 561-565 (2000)