| 研究課題/領域番号 |
13204058
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
春日 雅人 神戸大学, 大学院医学系研究科糖尿病代謝消化器腎臓内科学, 教授 (50161047)
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| 研究分担者 |
岩本 安彦 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60143434)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
92,200千円 (直接経費: 92,200千円)
2004年度: 22,400千円 (直接経費: 22,400千円)
2003年度: 22,400千円 (直接経費: 22,400千円)
2002年度: 22,400千円 (直接経費: 22,400千円)
2001年度: 25,000千円 (直接経費: 25,000千円)
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| キーワード | PKCλ / STAT3 / PI 3キナーゼ / PDK-1 / SREBP-1 / p27^<kip1> / UCP1 / Munc 18c / SREBP1 / CPT1A / 罹患同胞対 / SLC12A3 / アデノウイルスベクター / PI3-キナーゼ / IRS-2 / AMPK / UCP-1遺伝子 / AMPK遺伝子 / 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 |
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| 研究概要 |
1、細胞レベルやノックアウトマウスを解析することにより、インスリン作用機序を解明した。
肝臓特異的にPKCλを欠損するマウスは、肝臓における脂肪酸合成系遺伝子の発現低下及び中性脂肪蓄積の低下に加え、インスリン感受性の増強を示した。培養細胞系での検討ともあわせて、PKCλは肝臓における脂肪酸合成制御に必須の役割を果たすとともに、個体レベルでのインスリン感受性の制御にも関与することを明らかとした。
また転写因子であるSTAT3を肝特異的に欠損したマウスは、通常食飼育下でインスリン抵抗性を示し、高脂肪食飼育により耐糖能障害を呈した。本マウスの肝では糖新生に関わるPEPCKやG6Pase、また、これらの遺伝子の制御因子である転写コアクチベータ-PGC1αの発現が増加していた。培養肝細胞を用いた実験でもSTAT3が、これらの遺伝子の発現に関与していることを示した。以上より、STAT3は肝における糖新生系酵素の生理的な調節因子であることを示した。
その他に、PI 3キナーゼ、PDK-1、SREBP-1、p27^<kip1>などの分子について、新たな知見を示した。
2、インスリン抵抗性に関与する遺伝子について、遺伝子多型を同定し患者対照研究により糖尿病感受性遺伝子を同定した。
候補遺伝子のSNP解析において患者対照関連解析を行うとともに、magnetic resonance spectroscopy(MRS)により骨格筋細胞内脂肪含量(IMCL)や肝細胞内脂肪含量(HLC)などを測定し、これらを含む詳細な臨床情報との関連を検討した。UCP1遺伝子の5'UTRに存在するA>C多型が2型糖尿病発症と関連があり、このリスクアリルであるCアリル保持者はHLC、HOMA-IRが有意に高いことを示した。
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