遺伝子発現の量的差異を指標とした、新規病態解析法の確立に関する研究

• 研究課題/領域番号: 13204094
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 村上 善則 国立がんセンター, 研究所・腫瘍ゲノム解析・情報研究部, 室長 (30182108)
• 研究期間 (年度): 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 2001年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
• キーワード: 遺伝子多型 / 遺伝子発現量 / アレル / 本態性高血圧症 / アンギオテンシノーゲン / ハプロタイプ

研究概要

個体間の体質や疾患罹患性の差はゲノム塩基配列の多型の差に由来し、この差が遺伝子産物の構造や発現様式の差を介して個体の表現型を修飾すると考えられる。申請者は、遺伝子発現の様式や量を修飾する多型に注目し、遺伝子多型を指標として、各アレル当りの遺伝子発現量(mRNA)を高度定量的に検出するRNA Difference Plot(RDP)法を確立した。この手法を用いて、生活習慣病や遺伝性疾患において、多型、変異の遺伝子発現量に対する影響、遺伝子発現量の表現型に対する影響を明らかにしようと試み、以下の成果を得た。
1)本態性高血圧症(EHT)におけるAngiotensinogen(AGT)遺伝子のRDP解析:AGT遺伝子のコドン235のcSNPを標的としたRDP解析を行い、統計学的にEHTの罹患と相関するThreonine型多型アレルからのAGT遺伝子の発現量が、正常血圧者と相関するMethionine型アレルからの発現量より有意に高い例を、M/Tヘテロ接合者の一部に見出した(旭川医科大学、羽田明教授、東京大学、井ノ上逸朗助教授との共同研究)。
2)遺伝性疾患の原因遺伝子の発現量に基づく病態解析:原因遺伝子にミスセンス変異をもつ遺伝性疾患の家系において、変異アレル由来のmRNA量が保因者間で差違を示し、これが同一変異をもつ個体間の表現型の差違の原因となる可能性があること、また、各アレルからの発現量がハプロタイプに依存する可能性があることを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Kuramochi, M., Murakami, Y. et al.: "TSLC1 is a tumor suppressor gene in human non-small cell lung cancer"Nature Genetics. 27. 427-430 (2001)
• [文献書誌] Fukuhara, H., Murakami, Y. et al.: "Isolation of the TSLL1 and TSLL2 genes, members of the tumor suppressor TSLC1 gene family encoding transmembrane proteins"Oncogene. 20. 5401-5407 (2001)
• [文献書誌] Kanbe, T., Murakami, Y. et al.: "Four single-nucleotide polymorphisms in the human BUB1 gene"Journal of Human Genetics. 46. 150-151 (2001)
• [文献書誌] Fukuhara, H., Murakami, Y. et al.: "Functional evidence for the presence of tumor suppressor gene on chromosome 10p15 in human prostate cancers"Oncogene. 20. 314-319 (2001)
• [文献書誌] Nishimoto, A., Murakami, Y., Oshimura, M. et al.: "Evidence for a telomerase repressor gene on human chromosome 10p15.1"Oncogene. 20. 828-835 (2001)