• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

パーキンソン病におけるα-synuclein蓄積の病態的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 13210070
研究種目

特定領域研究(C)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

下濱 俊  京都大学, 医学研究科, 助教授 (60235687)

研究期間 (年度) 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
7,300千円 (直接経費: 7,300千円)
2001年度: 7,300千円 (直接経費: 7,300千円)
キーワード脳神経疾患 / パーキンソン病 / アルファシヌクレイン / ドーパミンニューロン / 細胞死 / プロテアソーム / MPP^+ / 蛋白質
研究概要

パーキンソン病でのドーパミンニューロン死のモデルであるMPP+誘発神経細胞死とユビキチンプロテアソーム系との関係を経時的に解析したところ、ドーパミンニューロン死に先だって細胞質内タンパク質のユビキチン化が生じ、細胞死の進行とともに一部の細胞にalpha-synucleinの凝集が観察された。このalpha-synucleinの凝集が細胞死の進行した過程であるのか、逆に、細胞死を免れた細胞での現象であるのかを明らかにするための研究を行った。プロテアソームを薬理学的に阻害した条件下ではalpha-synuclein陽性封入体がドーパミンニューロン内に形成されることが観察された。さらに、この封入体はユビキチン陽性でHE染色で好酸性を示し、Lewy小体と同様の特性を有していた。一方、プロテアソーム阻害剤存在下ではMPP+誘発ドーパミンニューロン死が抑制されることを見いだした。このプロテアソーム活性化が引き起こすドーパミンニューロン死に注目し、その分子メカニズムの解明をパーキンソン病に対する新たな治療法開発の突破口とすべく研究を進めている。これまでの研究で、MPP+によるタンパク質のユビキチン化が生じるまでにプロテアソームを阻害することがMPP+誘発神経細胞死抑制のために重要であることを見いだした。さらに、MPP+のみならず、ミトコンドリア複合体I阻害誘発神経細胞死もプロテアソームの阻害によって拮抗されるが、グルタチオン枯渇モデルや過酸化水素負荷による酸化ストレス誘発神経細胞死ではプロテアソーム阻害によって細胞死が拮抗されないことを見いだしている。これらの結果は、ドーパミンニューロン死と封入体形成がプロテアソーム活性の点で対極にあることを示唆しており、個々の細胞間のプロテアソーム活性の違いがパーキンソン病の変性過程にあるニューロンの多様性の基になっている可能性がある。

報告書

(1件)
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (6件)

  • [文献書誌] Ibi M et al.: "Protective effects of 1α,25(CH)_2D_3 against the neurotoxicity of glutamate and oxygen species in mesenrephalic culture"Neuropharmacology. 40. 761-771 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kihara T et al.: "Alpha 7 nicotinic receptor transduces signals to P13 kinase to block AB-induced neurotoxicity"Journal of Biological Chemistry. 276. 13541-13546 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hirai K et al.: "Mitochondrial abnormalities in Alzheimer disease"Journal of Neuroscience. 21. 3017-3023 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Oeda T et al.: "Oxidative stress causes abnormal accumulation of familial amyotrophic lateral sclerosis-related mutant S001 in tranegenic C elegans"Human Molecular Genetics. 10. 2013-2023 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kakimura J-I et al.: "Microglial activation amyloid-β clearance induced by exogenous heat-shock proteins"FASEB Journal. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kume T et al.: "Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum"Proceedings of the National Academy of Sciences USA. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

URL: 

公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi