研究課題
特定領域研究
アルツハイマー病の主要な脳病変である神経原線維変化は広くタウオパチーと総称される痴呆症疾患に共通することが知られているが、そのタウ遺伝子単独でも痴呆症疾患の原因となる。多くの変異家系が発見されているがエクソン10のスプライシング異常を引き起こす変異がもっとも高頻度である。我々は、ヒトおよびマウスゲノムからエクソン10領域を含むゲノム断片をとりだし、エクソン10のスプライシング反応を比較検討し、その分子機構について新規機構を提唱した。すでに、ヒトゲノム構造ではHuttonモデルと称されるステムループ構造と、このモデルとは異なるSchellenbergモデルが提唱されているが、我々は、マウスゲノム解析から2つのステムからなるダブルステムループ構造モデルがより正確な基本構造であると考えている。新モデル検証のために、タウのミニゲノムを構築し、エクソン10のmRNA、蛋白発現の両レベルでのスプライシングを解析した。我々のモデルでは、従来のステムループをさらに負に制御する2つ目のステムループが直下の下流にあることがしめされており、ゲノム全体に制御のウェーブがあることが示唆される。また、このモデルに基づくスプライシング制御は、培養細胞以外の個体レベルでの脳組織でも検討することにしトランスジェニックマウスを作製した。ヒト脳発生と同じくアイソフォーム変化をしめすマウスが確認され、コンストラクトDNA塩基配列に、タウ遺伝子発現を制御するすべての決定的情報が含まれていることが証明された。この新規モデルにもとづき、タウオパチー痴呆症疾患の原因はタウ蛋白そのものにあるのではなく、エクソン10発現に関係するスプライシング機構の異常がタウオパチーの本質であると考えるに至った。
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FEBS Lett. 579
ページ: 241-244
Nucl. Med. Biol. 32(4)
ページ: 329-335
Nucl.Med.Biol. 32(4)
J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63(3)
ページ: 255-261
Arch. Neurol. 61(11)
ページ: 1773-1776
Biochem. J. 381
ページ: 619-628
J.Neuropathol.Exp.Neurol. 63(3)
ページ: 255-2061
Arch.Neurol. 61(11)
Biochem.J. 381
ページ: 619-629
J. Neuropathol. Esp. Neurol. 63(3)
Biochem. J. 381(Pt 3)
Neuropathology 23(1)
ページ: 51-56
50000792247
Dev. Brain Res. 142(2)
ページ: 121-127
Biochem. Biophys. Res. Commun. 301(1)
ページ: 119-126
Acta Neuropathol. 105(6)
ページ: 549-554
Am. J. Pathol. 163(1)
ページ: 101-110
Neurochem. Int. 44(5)
ページ: 313-320
Neurosci. Lett. 350
ページ: 113-116
J. Hisochem. Cytochem 51(9)
ページ: 1201-1206
Dev.Brain Res. 142(2)
Biochem.Biophys.Res.Commun. 301(1)
Am.J.Pathol. 163(1)
Neurochem.Int. 44(5)
Neurosci.Lett. 350
J.Hisochem.Cytochem. 51(9)
J. Hisochem. Cytochem. 51(9)
Neurosci. Lett. 350(2)
Neuron 33(5)
ページ: 677-688
Neurosci. Lett. 333
ページ: 5-8
J. Neurosci. Res. 70
ページ: 501-513
Ann. NY Acad. Sci. 977
ページ: 149-154
Neurosci.Lett. 333
J.Neurosci.Res. 70
Ann.NY Acad.Sci. 977
J. Neurosci. 21(3)
ページ: 834-842
Neurobiol. Aging 22(3)
ページ: 367-376
Brain Res. 894(2) 894(2)
ページ: 359-367
Biochem. Biophys. Res. Commun. 285
ページ: 680-688
J. Neurol. Sci. 188(1-2)
ページ: 27-31
J. Biol. Chem. 276(25)
ページ: 10025-10031
J.Neurosci. 21(3)
Neurobiol.Aging 22(3)
Brain Res. 894(2)
Biochem.Biophys.Res.Commun. 285
J.Neurol.Sci. 188(1-2)
J.Biol.Chem. 276(25)
Int. J. Mol. Med. 5
ページ: 269-273
Neurology 54
ページ: 100-104
J. Neurosci. Res. 60(3)
ページ: 380-387
Neurology 54 54
ページ: 2319-2321
Arch. Biochem. Biophys. 381(2)
ページ: 225-234
Am. J. Med. Genet. 95 (3)
ページ: 224-228
Int.J.Mol.Med. 5
J.Neurosci.Res. 60(3)
Arch.Biochem.Biophys. 381(2)
Am.J.Med.Genet. 95(3)