| 研究課題/領域番号 |
13210151
|
|---|
| 研究種目 |
特定領域研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 審査区分 |
生物系
|
|---|
| 研究機関 | 理化学研究所 |
|---|
研究代表者 |
高橋 良輔 理化学研究所, 運動系神経変性研究チーム, チームリーダー(研究職) (90216771)
|
|---|
| 研究分担者 |
三澤 日出巳 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員(主任) (80219617)
糸原 重美 理化学研究所, 行動遺伝学技術開発チーム, チームリーダー(研究職) (60252524)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2001
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
|
| 配分額 *注記 |
7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
2001年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
|
|---|
| キーワード | グルタミン酸受容体 / AMPA / GluR2 / ALS / SOD1 / カルシウム毒性 |
|---|
| 研究概要 |
脊髄運動ニューロンの興奮性毒性にはカルシウム透過型AMPA受容体が重要な働きを果たしていると考えられる。AMPA受容体はGluR2サブユニットを欠けば、カルシウム透過性、含めばカルシウム不透過性となる。ALSの病因仮説のひとつとして、運動ニューロンのGluR2の減少、もしくはRNA editingの異常により、カルシウム透過型AMPA受容体が異常に増加し、運動ニューロンの脆弱性が増すという考えがある。この仮説をSODTgマウスで確認するため、運動ニューロン特異的GluR2発現Tgマウスを樹立した。これらのラインをALSのモデルである変異SOD-Tgマウス(low copy)とかけ合わせたところ、GluR2をコントロールの約4倍発現するマウスとの掛け合わせで、発症にいたるまでの時期およびトータルの生存期間を約1ヵ月延長させる効果があった。この効果はGluR2のトランスジーンを有するが、その発現量がコントロールと差のないマウスとのかけ合わせでは全く見られなかった。このことから、運動ニューロンのカルシウム透過型AMPA受容体には変異SODTgマウスの運動ニューロン死を促進する働きがあり、運動ニューロンへのGluR2の過剰発現により、運動ニューロンのAMPA受容体をカルシウム不透過性にすることによってALSモデルマウスの症状を改善できることがわかった(投稿準備中)。この成果に基づき、同じプロモータを用いて運動ニューロン特異的にアポトーシス阻害タンパクXIAPを過剰発現するマウスも得られている。
|
