| 研究課題/領域番号 |
13210155
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | (財)東京都医学研究機構 |
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研究代表者 |
木村 洋子 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80291152)
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| 研究分担者 |
垣塚 彰 京都大学, 大学院生命科学研究科, 教授 (80204329)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
30,000千円 (直接経費: 30,000千円)
2002年度: 12,000千円 (直接経費: 12,000千円)
2001年度: 18,000千円 (直接経費: 18,000千円)
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| キーワード | ポリグルタミン / 神経変性変異 / 分子シャペロン / アミロイド / AAAスーパーファミリー蛋白質 / 凝集体 / Hsp104 / VCP / p97 / AAA+ スーパーファミリー蛋白質 / 神経変性疾患 / コンフォーメーション / 構造変換 / コンフォーメーション病 / 酵母 |
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| 研究概要 |
ポリグルタミン病においては、病因遺伝子産物に存在する異常に伸長したポリグルタミンが、細胞に障害を与える原因であり、ポリグルタミンが異常なコンフォーメーションをとることが細胞に何らかの悪影響を及ぼし、ポリグルタミン病を引き起こす。
我々のグループの研究によって、AAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンVCP/Cdc48が、ポリグルタミンに直接結合し、又ポリグルタミンのショウジョウバエモデルにおいては、ポリグルタミンの細胞障害に"促進的"に働くことが明らかになった。さらに培養細胞の系により、ポリグルタミンによる細胞死は液胞形成を伴うことが明らかになつた。また我々を含む複数のグループの研究結果より、同じくAAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンHsp104が、出芽酵母モデルにおいてポリグルタミンの凝集体形成に、"促進的"に働くことが明らかになった。また、ポリグルタミン凝集体がアミロイド様の形態をとっている結果が種々の細胞で示された。したがって、分子シャペロンがアミロイドの形成に働いている可能性が示された。さらに、これらの分子シャペロンのポリグルタミンに対する作用機構の解析をさらに進めた。その結果、Hsp104が効率的にポリグルタミンの凝集体形成を起こすには、ポリグルタミンの凝集体があらかじめある程度存在する事が必要である事を示した。したがって、これらの分子シャペロンは凝集体に働いて、さらなる凝集体形成を促進する可能性が示された。
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