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神経細胞変性とユビキチンプロテアソームシステム

研究課題

研究課題/領域番号 13210157
研究種目

特定領域研究(C)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関(財)東京都医学研究機構

研究代表者

鈴木 俊顕  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (90252171)

研究分担者 千葉 智樹  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (00311423)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
2001年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
キーワードユビキチン / プロテアソーム / パーキン / パーキンソン病 / 品質管理 / CHIP / 分子シャペロン / 線虫
研究概要

細胞内では、新生タンパク質の30%以上が正常にフォールディングされない不良品であり、また正常にフォールディングしたタンパク質であっても、酸化や重金属汚染などによる細胞内外のストレスによって不断に障害を受けている。しかしながら、これらの不良品や障害タンパク質は、通常、細胞内にはほとんど検出されない。それは、ユビキチンプロテアソームシステムが「細胞内で異常性を獲得したタンパク質を敏速に発見し破壊してしまう品質管理装置」として働くからである。しかし、この細胞内でのタンパク質の品質管理(不良品処理システム)を担うユビキチンリガーゼ(E3)は、これまで見つかっていなかった。本年度我々は、CHIPと呼ばれる分子がこの概念に当てはまるユビキチンリガーゼであることを見出した。CHIPはHsc70に結合するco-chaperone(シャペロンの補助因子)として発見された分子である。CHIPはN端側にHsc70と相互作用するTPR(tetratricopeptide repeat)という繰り返し構造を、そしてC端側にはU-box(E3の触媒部位であるRING-fingerと類似のモジュール)という特殊な構造を有している。我々は、インビトロでCHIPがHsp90やHsc70と連携して変性タンパク質を選択的にユビキチン化する能力を有することを証明した。即ち、CHIPはタンパク質のネイティブな状態とノンネイティブな状態をシャペロン依存的に識別して,後者を選択的にユビキチン化するE3であることが判明したのである。最近、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ポリグルタミン病、プリオン病などの神経変性疾患が、タンパク質の品質管理に破綻をきたした病気であるとする概念が高まってきつつある。そして、これらの神経変性疾患の発症あるいは増悪化にタンパク質の品質管理機構の破綻が関係している可能性が示唆されている。従って、CHIPなどの品質管理リガーゼの研究の進展は、これらの難治疾患の発症阻止に向けた新しい戦略を構築できると考えられる。

報告書

(1件)
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (7件)

  • [文献書誌] Matsuda N.: "Rma1, a novel type of RING finger protein conserved from Arabidopsis to human, is a membrane-bound ubiquitin ligase"J Cell Sci. 114. 1949-1957 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Niwa J.: "A novel human RING-finger/IBR family protein, Dorfin, resides in centrosome and mediates ubiquitin ligase activity"Biochem Biophys Res Commun. 281. 706-713 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kawakami T.: "NEDD8 recruits E2-ubiquitin to SCF E3-ligase"EMBO J. 20. 4003-4012 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Wang M.: "Developmental changes in the expression of parkin and UbcR7, a parkin-interacting and ubiquitin-conjugating enzyme in rat brain"J Neurochem. 77. 1561-1568 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takabe W.: "Regulation of the expression and function of proteasome a-type subunits by the anti-atherogenic compounds in human endothelial cells"J Biol Chem. 276. 40497-40501 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kadoya K.: "Desumolyation activity of Axam, a novel Axin-binding protein, is involved in downregulation of β-catenin"Mol Cell Biol. (in press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 鈴木俊顕, 田中啓二(分担): "Annual Review神経2002(執筆項目:ユビキチンリガーゼParkinの基質探索研究)"中外医学社. 352 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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