研究課題
特定領域研究
細胞のがん化と深く関わるゲノムの不安定性を引き起こす遺伝子変異について、モデル生物の一つである線虫を用いて解明することを研究目的とした。なかでも主にゲノムの安定性に関わるチェックポイント制御やDNA損傷の修復機構、ユビキチンシステムなどについて着目し、それらの制御機構が破綻した際に生じるゲノムの不安定化についての研究を行った。チェックポイント制御機構の鍵となるヒトATRの同祖遺伝子Ce-atl-1を単離した。RNAiによる逆遺伝学的な機能解析を行った結果、本遺伝子はDNA損傷時のアポトーシスならびに細胞周期の停止に必須であり、発現抑制個体では、高頻度に染色体の分離分配の異常ならびに異数化が生じること、電離放射線と紫外線のいずれにも感受性となることを明らかにした。さらに、酵母二成分系により相互作用する因子を探索した結果、N末側領域はPCNAと、C末側領域は小胞輸送やエンドサイトシスに関わる蛋白質群、線虫の初期発生に必須な転写因子、単鎖DNA結合蛋白質など複数の遺伝子産物と相互作用することが示唆された。またユビキチン系のSCF複合体ならびにvon Hippel Lindau (VHL)癌抑制遺伝子複合体に共通に含まれるRINGフィンガー蛋白質の線虫同祖遺伝子Ce-rbx-1のRNAiを行った。その結果、M期染色体の凝縮・分離分配が不全となり繊維状の染色体やブリッジ、断片化などが生じること、分裂時間の遅延などが観察され、本遺伝子はM期の染色体凝縮・分離分配に必須であることが確認された。また、これら染色体異常は、CUL2、Elongin BならびにCの発現抑制においても同様に観察され、RBX1/CUL2/ELC1/ELB1からなるユビキチンE3複合体が、M期染色体の凝縮・分離分配に重要な役割を担うことを見出した。
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