| 研究課題/領域番号 |
13214058
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 (2004)
大阪大学 (2001-2003) |
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研究代表者 |
廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
34,300千円 (直接経費: 34,300千円)
2004年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
2003年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
2002年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
2001年度: 8,700千円 (直接経費: 8,700千円)
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| キーワード | GIST / 家族性多発性GIST / モデルマウス / ノックインマウス / イマチニブ / c-kit遺伝子 / PDGFレセプターアルファ / von Recklinghausen病 / germline / 機能獲得性突然変異 / マウスモデル / トランスジェニックマウス / germline mutation / ICCs / ジーンターゲティング |
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| 研究概要 |
germlineのc-kit遺伝子突然変異により発生するヒト家族性多発性GIST(Gastrointestinal stromal tumor)のマウスモデルとして、傍細胞膜領域に突然変異を持つタイプおよびチロシンキナーゼ領域Iに突然変異を持つタイプのトランスジェニックマウスを作成したが、期待されるカハールの介在細胞(Interstitial cell of Cajal ; ICC)のびまん性増殖や多発性GISTの発生は認めなかった。より家族性多発性GISTに近いモデルマウスとして、チロシンキナーゼ領域IIに突然変異を持つノックインマウスの作成を試み、現在ほぼ完成しつつあり、今後この解析を行っていく。
GIST研究に関連して、多発性GIST患者に見られるICCのびまん性増殖巣はpolyclonalな細胞から構成される過形成であることを明らかにした。また、多発性GIST患者にみられるキナーゼ領域IIのc-kit遺伝子の突然変異は、選択的チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブによる抑制が不十分で、下流のシグナル伝達物質のリン酸化の抑制も弱いことを明らかにした。
また、c-kit遺伝子に突然変異を持たないGISTの腫瘍化機序について検討し、その約半数にはPDGFレセプターアルファの機能獲得性突然変異が存在することをみつけた。突然変異は傍細胞膜領域とチロシンキナーゼ領域IIにみつかり、イマチニブは傍細胞膜領域の突然変異を効率的に抑制し、チロシンキナーゼ領域IIの突然変異は十分に抑制しないことを示した。また、イマチニブ耐性となった再増殖GIST病巣には、原発巣にみられるc-kit遺伝子変異に加え、イマチニブ耐性の原因と考えられる新たなc-kit遺伝子の突然変異が存在することを明らかにした。さらに、von Recklinghausen病でみられる多発GISTでは、腫瘍にc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が見られないことを示した。
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