消化器癌におけるDNAメチル化による遺伝子発現抑制のメカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 13214090
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70270676)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 38,700千円 (直接経費: 38,700千円); 2004年度: 9,500千円 (直接経費: 9,500千円); 2003年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円); 2002年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2001年度: 9,500千円 (直接経費: 9,500千円)
• キーワード: DNAメチル化 / ヒストンアセチル化 / クロマチン / がん抑制遺伝子 / エビジェネティクス / エピジェネティクス / ヒルトンアセチル化 / 癌抑制遺伝子 / 細胞周期 / アポトーシス

研究概要

がんの発生と進展には、ジェネティックな異常だけでなく、DNA異常メチル化などのエピジェネティックな異常が重要であることが明らかとなってきた。DNAメチル化の網羅的解析により、数百の遺伝子が異常メチル化により不活化されていることが示唆される。本研究では、消化器癌においてDNAメチル化により不活化されている遺伝子の癌化における役割を明らかにするとともに、メチル化依存生の遺伝子不活化の分子機構について明らかにすることを目的とする。細胞周期やアポトーシス、RAS、WNTシグナルの制御因子のエピジェネティックな異常について解析を行った。また、Hypoxia誘導性アポトーシスに関与する遺伝子、BNIPが大腸癌・胃癌・膵臓癌および白血病において異常メチル化により不活化されていることを明らかにした。BNIP3の発現をメチル化阻害剤で回復させることにより、腫瘍細胞のHypoxiaによるアポトーシス誘導能を回復させることが可能であり、BNIP3が新しい分子標的となりうることを明らかにした。また、WNTの負の制御因子であるSFRP遺伝子ファミリー(SFRP1-5)およびRASシグナルパスウェイの負制御因子、RASSFファミリー遺伝子群(RASSF1-6)が大腸癌においてエピジェネティックな異常により不活化されていることを明らかにした。SFRPの発現が消失している大腸癌細胞株にSFRPを強制発現させることにより、腫瘍細胞の増殖抑制を示した。SFRPによりTCF/beta-cateninの転写活性を抑制することが可能であり、beta-cateninの標的遺伝子であるc-mycの発現も抑制した。これらの結果より、消化器癌の発生にエピジェネティックな異常が重要な役割を果たすことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The Ras effector RASS2 is a novel tumor suppressor gene in human colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akino K, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Ras effector RASS2 is a novel tumor suppressor gene in human colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akino K et al.
  • 雑誌名: Gastroenterol 128
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murai M, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11 ページ: 1021-1027
• [雑誌論文] The Ras Effector RASS2 is a novel tumor suppressor gene in human colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akino K, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(In press)
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 36 ページ: 417-422
  • NAID: 130004436353
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 36 ページ: 417-422
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with absence of interferon-y induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoh A et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 8876-8886
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with absence of interferon-γ induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 8876-8886
• [雑誌論文] Identification of SCN3B as a novel p53-inducible proapoptotic gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7791-7798
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of TMS1/ASC in ovarian cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Terasawa K, Toyota M et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 2000-2006
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Toyota M. et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100 ページ: 7818-7823
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Satoh A., Toyota M.et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 8606-8613
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shen L., Toyota M.et al.
  • 雑誌名: Blood 101 ページ: 1413-1416
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Toyota M et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 100 ページ: 7818-7823
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Satoh A et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 8606-8613
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shen L et al.
  • 雑誌名: Blood 101 ページ: 4131-4136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of the interleukin-4 receptor a gene as a direct target for p73. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 8145-8152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant promoter methylation of the transcription factor genes PAX5 alpha and beta in human cancers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Palmisano WA et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 4620-4625
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA methylation and environmental exposures in human hepatocellular carcinoma. (2002)
  • 著者名/発表者名: Shen L., Toyota M.et al.
  • 雑誌名: J.Natl.Cancer Inst. 94 ページ: 755-761
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA methylation and environmental exposures in human hepatocellular carcinoma. (2002)
  • 著者名/発表者名: Shen L et al.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst 94 ページ: 55-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inactivation of p57KIP2 by regional promoter hypermethylation and histone deacetylation in human tumors. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K et al.
  • 雑誌名: Oncogene 21 ページ: 2741-2749
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant methylation of multiple genes and clinicopathological features in oral squamous cell carcinoma. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ogi K et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 8 ページ: 3164-3171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA methylation downregulates CDX1 gene expression in colorectal cancer cell lines. (2002)
  • 著者名/発表者名: Suh ER et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 277 ページ: 35795-35800
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification and characterization of differentially methylated CpG islands in pancreatic carcinoma. (2001)
  • 著者名/発表者名: Ueki T et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 61 ページ: 8540-8546
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Promoter hypermethylation of the DNA repair gene O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase is associated with the presence of G : C to A : T transition mutations in p53 in human colorectal tumorigenesis. (2001)
  • 著者名/発表者名: Esteller M et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 61 ページ: 4689-4692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Accelerated age-related CpG island methylation in ulcerative colitis. (2001)
  • 著者名/発表者名: Issa JP et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 61 ページ: 3573-3577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toyota M, Sasaki Y, Satoh A et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors."Proc Natl Acad Sci USA.. 100巻・13号. 7818-7823 (2003)
• [文献書誌] Satoh A, Toyota M, Itoh F et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. Cancer Res."Cancer Res.. 63巻・24号. 8606-8613 (2003)
• [文献書誌] Suzuki H, Watkins DN, Toyota M et al.: "Epigenetic inactivation of SFRP's complements genetic alterations to allow constitutive Wnt pathway signaling in human colorectal cancer."Nat.Genet.. 36巻・4号(発表予定). (2004)
• [文献書誌] Sasaki Y, Mita H, Toyota M. et al.: "Identification of the interleukin-4 receptor α gene as a direct target for p73."Cancer Res.. 63巻・23号. 8145-8152 (2003)
• [文献書誌] Palmisano WA, Crume KP, Toyota M. et al.: "Aberrant promoter methylation of the transcription factor genes PAX5 alpha and beta in human cancers."Cancer Res.. 63巻・15号. 4620-4625 (2003)
• [文献書誌] Shen L, Toyota M, Kondo Y, et al.: "Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia."Blood. 101巻・10号. 4131-4136 (2003)
• [文献書誌] Shen L, Toyota M, Rashid A, Issa JP.: "DNA methylation in human hepatocellular carcinoma is related to environmental exposures"J. Natl Cancer Inst.. 94巻・10号. 755-761 (2002)
• [文献書誌] Suh ER, Toyota M., Traber PG.: "DNA methylation downregulates CDX1 gene expression in colorectal cancer cell lines"J. Biol. Chem.. 277巻・39号. 35795-3580 (2002)
• [文献書誌] Kikuchi T, Itoh F, Toyota M, Suzuki H, Yamamoto H, Hosokawa M, Imai K.: "Aberrant methylation and histone deacetylation of cyclooxygenase 2 in gastric cancer"Int J. Cancer. 97巻・3号. 272-277 (2002)
• [文献書誌] Kikuchi T, Toyota M, Itoh F, Suzuki H, Obata T, Kakiuchi H, Kusano M, Issa JP, Tokino T, Imai K.: "Inactivation of p57KIP2 regional promoter hypermethylation and histone deacetylation in human tumors"Oncogene. 27巻・17号. 2741-2749 (2002)
• [文献書誌] Ogi K, Toyota M, Tanaka N, Kohama G, Tokino T.: "Aberrant methylation of multiple genes and clinicopathological features of oral squamous cell carcinoma"Clin Cancer Res.. 8巻・10号. 3164-3171 (2002)
• [文献書誌] Sasaki Y, Itoh F, Kobayashi T, Kikuchi T, Suzuki H, Toyota M, Imai K.: "Increased expression of T-fimbrin gene after DNA damage in CHO cells and inactivation of T-fimbrin by CpG methylation in human colorectal cancer cells"Int J. Cancer. 97巻・2号. 211-216 (2002)
• [文献書誌] Satoh A, Toyota M, Itoh F, Kikuchi T, Obata T, Sasaki Y, Suzuki H, Yawata A, Kusano M, Fujita M, Hosokawa M, Yanagihata K, Tokino T, Imai K.: "DNA methylation and histone deacetylation associated with silencing DAP kinase gene expression in colorectal and gastric cancers"Br J. Cancer. 86巻・11号. 211-216 (2002)
• [文献書誌] Kikuchi T.: "Aberrant Methylation and Histone Deacethylation of Cyclooxy-genase 2 in Gastric Cancer"Int.J.Cancer. 97. 272-277 (2002)
• [文献書誌] Kikuchi T.: "Inactivation of p57KIP2 by regional promoter hypermethylation and histone deacethylation in human tumors"Oncogene. 21(in press). (2002)
• [文献書誌] Shen L.: "DNA methylation in human hepatocellular carcinoma is related to environmental exposures"J.Natl.Cancer Inst.. 94(in press). (2002)
• [文献書誌] Issa JP.: "Accelerated age-related CpG island methylation in ulcerative colitis"Cancer Res.. 61. 3573-481 (2001)
• [文献書誌] Toyota M.: "Methylation profiling in acute myeloid leukemia"Blood. 97. 2823-2829 (2001)
• [文献書誌] Ueki T.: "Identification and characterization of differentially methylated CpG islands in pancreatic carcinoma"Cancer Res.. 61. 8540-8546 (2001)