がん胎児性中性アミノ酸トランスポーター(LAT1)の発現と細胞のがん化機構と制御

• 研究課題/領域番号: 13214094
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 遠藤 仁 杏林大学, 医学部, 教授 (20101115)
• 研究分担者: 車 碩鎬 杏林大学, 医学部, 助手 (50276200) ; 金井 好克 杏林大学, 医学部, 助教授 (60204533)
• 研究期間 (年度): 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2001年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
• キーワード: 中性アミノ酸トランスポーター / LAT1 / LAT2 / LAT1抑制薬 / BCH / トランスポーター抑制薬 / 癌治療法 / 必須アミノ酸

研究概要

腫瘍細胞型アミノ酸トランスポーターLAT1を抑制し、正常細胞型LAT2には作用しない抑制薬の創製を目的に、LAT1に選択的な高親和性新規抑制薬の開発を試みた。
トリヨードサイロニンをシード化合物として化合物デザインを行い、250物質の合成、検討を行い、KYT0193、KYT0206、KYT0213と命名した3種の高親和性化合物を得た。3者ともに既存のLAT抑制物質BCHに比し約1000倍、トリヨードサイロニンに比し約10〜20倍程度の高い親和性を示した。KYT0206はLAT1選択的、KYT0213はLAT2選択的であり、KYT0193はLAT1及びLAT2の両者に親和性を示した。これにより、当初の目的であるLAT1選択的高親和性抑制物質が創製された。次に、これら高親和性新規アミノ酸トランスポーター抑制薬の腫瘍増殖抑制効果のin vitro及びin vivoによる検討を行った。すでにBCHに関して行ったのと同様に、in vitroではT24細胞を、in vivoではヌードマウスにT24細胞接種腫瘍に対するKYT0193及びKYT0206の効果を検討した。その結果、KYT0193及びKYT0206は、in vitroにおいてBCHの約1/1000の濃度でT24細胞の増殖を抑制することが明らかになった。BCHによる細胞増殖抑制はcytostaticなものであるが、KYT0193及びKYT0206は、高濃度側では細胞死が生じた。さらに、KYT0193に関しては、ヌードマウスにT24細胞を接種した腫瘍に対する増殖抑制効果をBCHの場合と同様の投与プロトコールで検討した。その結果、BCHの1/1000投与量で腫瘍増大抑制効果が得られた。

研究成果

• [文献書誌] Matsuo, H., Tsukada, S., Nakata, T., Chairoungdua, A., Kim, D.K., Cha, S.H., Inatomi, J., Yorifuji, H., Fukuda, J., Endou, H., Kanai, Y.: "Expression of a system L neutral amino acid transporter at the blood-brain barrier"Neuroreport.. 11(16). 3507-3511 (2000)
• [文献書誌] Kim, J.Y., Kanai, Y., Chairoungdua, A., Cha, S.H., Matsuo, H., Kim, D.K., Inatomi, J., Sawa, H., Ida, Y., Endou, H.: "Human cystine/glutamate transporter : cDNA cloning and upregulation by oxidative stress in glioma cells"Biochem.Biophys.Acta.. 1512. 335-344 (2001)
• [文献書誌] Yanagida, O., Kanai, Y., Chairoungdua, A., Kim, D.K., Segawa, H., Nii, T., Cha, S.H., Matsuo, H., Fukushima, J., Fukasawa, Y., Tani, Y., Taketani, Y., Uchino, H., Kim, J.Y., Inatomi, J., Okayasu, I., Miyamoto, K., Takeda, E., Goya, T., Endou, H.: "Human L-type amino acid transporter 1 (LAT1) : characterization of function and expression in tumor cell lines"Biochem.Biophys.Acta.. 1514(2). 291-302 (2001)
• [文献書誌] Nii, T., Segawa, H., Taketani, Y., Tani, Y., Ohkido, M., Kishida, S., Ito, M., Endou, H., Kanai, Y., Takeda, E., Miyamoto, K.: "Molecular events involved in up-regulating human Na+-independent neutral amino acid transporter LAT1 during T-cell activation"Biochem.J.. 358. 693-704 (2001)
• [文献書誌] Kanai, Y., Endou, H.: "Heterodimeric amino acid transportes : Molecular biology and pathological and pharmacological relevance"Current Drug Metabolism. 2. 239-354 (2001)
• [文献書誌] Uchino, H., Kanai, Y., Kim, D.K., Wenpe, M.F., Chairoungdua, A., Morimoto, E., Anders, M.W., Endou, H.: "Transport of amino acid-related compounds mediated by L-type amino acid transporter 1 (LAT1) : Insights into the mechanisms of substrate recognition"Mol.Pharmacol.. 61. 729-737 (2001)
• [文献書誌] Takeda, M., Endou, H.: "Massry & Glassock's Textbook of Nephrology, Fourth Edition(Shaul G.Massry and Richard J.Glassock eds.)"Williams and Wilkins. 11 (2000)