| 研究概要 |
癌の悪性化に伴う癌細胞の浸潤と転移において、癌細胞に特有の細胞間接着の減弱や細胞運動能の亢進などの変化が認められる。細胞の接着や移動において、アクチン細胞骨格の再構築が中心的な役割を担っており、低分子量GTP結合蛋白質であるRhoやRacはその中心的な役割を担っている。私達は、新規なプロテインキナーゼ、LIMキナーゼ(LIMK)を同定し、これがRac, Rhoの下流因子として、アクチン脱重合因子であるコフィリンをリン酸化することを見い出し、アクチン骨格の制御におけるRac, Rho→(PAK), ROCK→LIMK→コフィリンというシグナル伝達経路の存在を明らかにした。
本研究では、LIMキナーゼ(LIMK1,LIMK2)及びその類縁キナーゼであるTESK1,TESK2の細胞骨格制御における役割を解明し、細胞遊走や細胞質分裂におけるコフィリンのリン酸化の役割について研究を行い、以下の結果を得た。1)ケモカインSDF-1によるT細胞の遊走において、LIMK1によるコフィリンのリン酸化が必須の役割を果たしていることをはじめて明らかにした。2)LIMKの類縁キナーゼであるTESK1,TESK2を同定し、これらがコフィリンをリン酸化し、アクチン再構築を誘導することを明らかにした。TESK1はインテグリンシグナルによって活性化されることを見出した。3)コフィリンホスファターゼとしてSlingshotを同定した。4)M期特異的にLIMK1がリン酸化され、活性化されること、コフィリンのリン酸化レベルが上昇することを見出し、LIMK1によるコフィリンのリン酸化が細胞質分裂に重要で'あることを明らかにした。
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