p53関連遺伝子の細胞周期停止および細胞分化の調節機能

• 研究課題/領域番号: 13216006
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 井川 俊太郎 東北大学, 加齢医学研究所, 助教授 (50241576)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 41,000千円 (直接経費: 41,000千円); 2004年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2003年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2002年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2001年度: 11,000千円 (直接経費: 11,000千円)
• キーワード: 癌抑制遺伝子 / p53関連遺伝子 / NFkB関連遺伝子 / 転写因子 / 分化 / DNA損傷 / シグナル伝達 / アポトーシス / p53 / p53ファミリー遺伝子 / NFκB / IKKシグナルソーム / ストレス / p51 / IKK / NFkB / p63 / p73

研究概要

癌抑制遺伝子p53の類似遺伝子としてp51、p73を単離した。これらは、癌抑制遺伝子としての機能を有するとともに、細胞、組織の分化発生制御に深く関与していることが判明してきた。本研究を通して、p53ファミリー遺伝子の機能解明、癌治療への応用を目指す。IKKα-ΔNp51Bシグナル経路が皮膚分化に必須である知見が端緒となり、DNA損傷性ストレスに対する細胞応答は、IKKシグナルソームがp51/p73シグナル系路およびNFκBシグナル経路を統合制御することで決定されていることをつきとめた。一過性、弱DNA損傷性ストレスでは、p53のみが安定化し、p21、RR2等の転写を活性化、細胞周期停止、DNA修復を惹起する。一方、持続性、強DNA損傷性ストレスは、p51/p73の安定化をももたらす。このとき、すでに活性化されているp53はp51/p73と協調して、はじめてアポトーシス誘導性プロモーター(BAX、NOXA等)を活性化し、アポトーシスを惹起する。さらに、IKKシグナルソームーp51シグナリングが細胞分化に決定的な役割を担っていることを見出しており、幹細胞や前駆細胞が前癌細胞へ変化することを防ぐチェック機構として機能していると推測している。本年度は、siRNAによる阻害実験にて本現象の検証、扁平上皮形成におけるシグナル経路の機能解明に成功した。さらに、IKKは炎症、自然免疫とも密接に関係しているため、動物個体における解析が必要不可欠であり、現在、遺伝子改変マウスを作成中である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of DRG family regulatory proteins (DFRPs): specific regulation of DRG1 and DRG2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, K., Azuma, S., Ikawa, S., Semba, K., Inoue, J.
  • 雑誌名: Genes Cells. 10 ページ: 139-150
• [雑誌論文] Reporter gene stimulation by MIDA1 through its DnaJ homology region. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M, Inoue, T, Shoji W, Ikawa S, Obinata, M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 324 ページ: 326-332
• [雑誌論文] TIFAB inhibits TIFA, TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, T., Semba, K., Azuma, S., Ikawa, S., Gohda, J., Akiyama, T., Inoue, J
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 317 ページ: 230-234
• [雑誌論文] Structure and the evolutionary implication of the triplicated complement factor B genes of a urochordate ascidian, Ciona intestinalis.
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki, FY., Ikawa, S., Satake, M., Satoh.N., Nonaka, M.
  • 雑誌名: Immunogenetics. (In press.)
• [文献書誌] Shida, K., Terajima, D., Uchino, R., Ikawa, S., Ikeda, M., Asano, K., Watanabe, T., Azumi, K., Nonaka, M., Satou, Y., Satoh, N., Satake, M., Kawazoe, Y., Kasuya, A.: "Hemocytes of Ciona intestinalis express multiple genes involved in innate immune host defense"Biochem.Biophys.Res.Comm.. 302. 207-218 (2003)
• [文献書誌] Mori, K., Furusawa, T., Okubo, T., Ikawa, S., Yanai, N., Mori, KJ., Obinata, M.: "Genome structure and differential expression of two isoforms of a novel PDZ-containing myosin(MysPDZ)(Myo18A)."J.Biochem.. 133. 405-413 (2003)
• [文献書誌] Terajima, D., Yamada, S., Uchino, R., Ikawa, S., Ikeda, M., Shida, K., Arai Y., Wang H.G., Satoh N., Satake M.: "Identification and sequence of seventy-nine new transcripts expressed in hemocytes of Ciona intestinalis, three of which may be involved in characteristic cell-cell communication"DNA Res.. 31. 203-212 (2003)
• [文献書誌] Ishikawa, K., Azuma, S., Ikawa, S., Morishita, Y., Gohda, J., Akiyama, T., Semba, K., Inoue, J.: "Cloning and characterization of Xenopus laevis drg2, a member of the developmentally regulated GTP-binding protein subfamily."Gene.. 322. 105-112 (2003)
• [文献書誌] Matsumura, T., Semba, K., Azuma, S., Ikawa, S., Gohda, J., Akiyama, T., Inoue, J.: "TIFAB inhibits TIFA, TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain."Biochem.Biophys.Res.Comm.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Ishimoto, O., Kawahara, C., Enjo, K., Obinata, M., Nukiwa, T., Ikawa, S.: "Possible oncogenic potential of Δ Np73 : a newly identified isoform of human p73"Cancer Res.. 62. 636-641 (2002)
• [文献書誌] Okubo, T., Yanai, N., Ikawa, S., Obinata, M.: "Reversible switching of expression of c-kit and Pax-5 in immature hematopoietic progenitor cells by stromal cells"Exp Hematol.. 30. 1193-1201 (2002)
• [文献書誌] Shida, K., Terajima, D., Uchino, R., Ikawa, S., Ikeda, M., Asano, K., Watanabe, T., Azumi, K., Nonaka, M., Satou, Y., et al.: "Hemocytes of Ciona intestinalis express multiple genes involved in innate immune host defense"Biochem Biophys Res Comm. (in press).
• [文献書誌] Mori, K., Furusawa, T., Okubo, T., Ikawa, S., Yanai, N., Mori, KJ., Obinata, M.: "Genome structure and differential expression of two isoforms of a novel PDZ-containing myosin (MysPDZ) (Myo18A)"J.Biochem. (in press).
• [文献書誌] Kunisaki, R., Tani, K., Harata, M., Tanabe, T., Sekihara, H., Ishimoto, O., Ikawa, S., Asano, S.: "Antitumor-Effects of p51A(TAp63γ), p53 homologue, on p51 gene mutanted human cancers"Biochem.Biophys.Res.Comm.. (in press).
• [文献書誌] Ishimoto, O., Kawahara, C., Enjo, K., Obinata, M., Nukiwa T., Ikawa S.: "Possible oncogenic potential of ΔNp73 a newly identified isoform of human p73"Cancer Res.. 62. 636-641 (2002)
• [文献書誌] Takahashi, H., Fukutome, K., Watanabe, M., Furusato, M., Shiraishi, T., Ito, H., Suzuki, H., Ikawa, S., Hano, H.: "Mutation analysis of the p51 gene and correlation between p53, p73 and p51 expressions in prostatic carcinoma"Prostate. 47. 85-90 (2001)