活性化NKT細胞によるがん転移抑制機構と臨床応用に関する基礎研究

• 研究課題/領域番号: 13218016
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中山 俊憲 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50237468)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 35,700千円 (直接経費: 35,700千円); 2004年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円); 2003年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円); 2002年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 2001年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
• キーワード: NKT細胞 / 免疫細胞療法 / αGalCer / NKG2I / NKG21 / 肺癌 / NKレセプター / 細胞治療

研究概要

マウス及びヒトのNKT細胞は、糖脂質αガラクトシルセラミド、α-GalCerで活性化すると強い抗腫瘍作用を発揮する。従来の免疫系と全く異なるNKT細胞免疫系の抗腫瘍メカニズムを解明し、NKT細胞免疫系に焦点を絞ったがん免疫療法の開発に関する基礎研究を行うことを目的とする。動物実験や肺癌患者の細胞を用いた研究で、α-GalCerをパルスした自己樹状細胞を用いた細胞治療によって、肺癌の肺転移に対して治療効果が期待できる、ということが明らかになってきた。本年度は、GMP基準を遵守した細胞調整のプロトコールを確立し、GMPグレードのα-GalCer(キリンビールより供与)を用いてin vitroで活性化した活性化NKT細胞を用いてphase I相当の臨床研究を行った。2段階のdose-escalation studyを行い、経過観察を行った結果、いずれの場合も重特な有害事象は認めなかった。一人の患者の治療と経過観察に2ヶ月以上、レベルの上昇にはそれ以前のレベルでの安全性の確認と、細胞治療効果安全性評価委員会の承認という厳格なプロセスをへた上で臨床研究を行った。GCP基準を遵守して研究を行った。我々はこの点は非常に重要であると考えている。今後は、平成16年までに行ってきた、糖脂質のαGalCerをパルスした樹状細胞の静脈内投与との併用を考えて、研究を進めていきたい。糖脂質のαGalCerの提示に関して、どのような抗原提示細胞が最も優れているかについても、今後検討していきたい。臨床治療に関しては、安全性を確認するとともに治療の効果を評価するためには症例数の増加が肝要であり、自家NKT細胞療法のPhase IIの探索的研究を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A phase I study α-galactosylceramide, KRN7000-pulsed dendritic cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, A.
  • 雑誌名: Clin.Can.Res. (in press)
• [雑誌論文] Regulation of Th2 cell differentiation by murine Schnurri-2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura, M.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 201 ページ: 397-408
• [雑誌論文] Fasdisablingsmallexocyclicpeptidemimetecslimitapoptosisby an unexpected mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, A.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101 ページ: 6599-6604
• [雑誌論文] Down-regulation of the invariant Vα14 antigen receptor in NKT cells upon activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harada, M.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 241-247
• [雑誌論文] Genetic alterations in an early-stage pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiroshima, K
  • 雑誌名: Cancer 100 ページ: 1190-1198
• [雑誌論文] CD28 costimulation controls histone hyperacetylation of the IL-5 gene locus in developing Th2 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inami, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 23123-23133
• [雑誌論文] Essential role of GATA3 for the maintenance of Type 2 helper T, Th2 cytokine production and chromatin remodeling at the Th2 cytokine gene loci. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ymashita, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 26983-26990
• [雑誌論文] Role of a NK receptor, KLRE-1, in bone marrow allograft rejection : analysis with KLRE-1 deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, E.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 781-783
• [雑誌論文] Interleukin, IL-4-independent maintenance of histone modification of the IL-4 gene loci in memory Th2 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 39454-39464
• [雑誌論文] Natural killer T cells accelerate atherogenesis in mice. Short title : NKT cells and atherosclerosis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakai, Y.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 2051-2059
• [雑誌論文] Osteopontin as a mediator of NKT cell function in T cell-mediated liver diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Diao, H.
  • 雑誌名: Immunity 21 ページ: 539-550
• [雑誌論文] STAT6-dependent differentiation and production of IL-5 and IL-13 in murine NK2 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 173 ページ: 4967-4975
• [文献書誌] Kamata, T.: "src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase SHP-1 controls the development of allergic airway inflammation."J.Clin.Invest.. 111. 109-109 (2003)
• [文献書誌] Akbari, O.: "Critical role of NKT cells producing IL-4 and IL-13 in the development of allergen induced airway hyperreactivity."Nat.Med.. 6. 582-588 (2003)
• [文献書誌] Ashcroft, G.S.: "Estrogen modulates cutaneous wound healing by down-regulating macrophage migration inhibitory factor."J.Clin.Invest.. 111. 1308-1309 (2003)
• [文献書誌] Omori, M.: "CD8 T cell-specific downregulation of histone hyperacetylation and gene activation of the IL-4 gene locus by ROG, repressor of GATA."Immunity. 19. 281-294 (2003)
• [文献書誌] Nishikawa, H.: "CD4^+ CD25^+ T cells responding to serologically defined sutoantigens suppress antitumor immune responses"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 10902-10906 (2003)
• [文献書誌] Koike, J.: "Bone marrow allograft rejection mediated by a novel murine NK receptor NKG2L."J.Exp.Med.. 199. 137-143 (2004)
• [文献書誌] Taniguchi, M.: "The regulatory role of Va14 NKT cells in innate and acquired immune response"Ann.Rev.Imm.. (2003)
• [文献書誌] Taniguchi, M.: "Ann.Rev.Imm."The regulatory role of Va14 NKT cells in innate and acquired immune response. 31(895) (2003)
• [文献書誌] Nakayama, T., Kasprowicz, D.J., Yamashita, M., Schubert, L.A., Gillard, G., Kimura, M., Didierlaurent, A., Koseki, H., Ziegler, S.F.: "The generation of mature, single-positive thymocytes in vivo is dysregulated by CD69 blockade or overexpression"J. Immunol. 168. 87-94 (2002)
• [文献書誌] Gonzalez-Aseguinolaza, G., Van Kaer, L., Bergmann, C.C., Wilson, J.M., Schmieg, J., Kronenberg, M., Nakayama, T., Taniguchi, M., Koezuka, Y., Tsuji, M.: "Natural killer T cell ligand α-galactosylceramide enhances protective immunity induced by malaria vaccines"J. Exp. Med. 195. 617-627 (2002)
• [文献書誌] Akutsu, Y., Nakayama, T., Harada, M., Kawano, T., Motohashi, S., Shimizu, E., Ito, T., Kamada, N., Saito, T., Matsubara, H., Miyazawa, Y., Ochiai, T., Taniguchi, M.: "Expansion of lung Vα14 NKT cells by administration of α-galactosylceramide-pulsed dendritic cells"Jpn. J. Can. Res. 93. 397-403 (2002)
• [文献書誌] Motohashi, S., Kobayashi, S., Magara, K., Iizasa, T., Nakayama, T., Fujisawa, T., Taniguchi, M: "Preserved IFN-γ Production of circulating Vα24 NKT cells in primary lung cancer patients"Int. J. Cancer. 102. 159-165 (2002)
• [文献書誌] Kamata, T., Yamashita, M., Kimura, M., Murata, K., Inami M., Shimizu, C., Sugaya, K., Wang C.-R., Taniguchi, M., Nakayama, T.: "src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase SHP-1 controls the development of allergic airway inflammation"J. Clin. Inv. 111. 109-119 (2003)
• [文献書誌] Ashcroft, G.S., Mills, S.J., Lei, K., Gibbons, L., Burow, M., Jeong, M-J., Taniguchi, M., Horan, M.A., Wahl, S.M., Nakayama, T.: "Estrogen modulates cutaneous wound healing by down-regulating macrophage migration inhibitory factor"J. Clin. In v.. (in press).
• [文献書誌] Taniguchi, M., Harada, M., Nakayama, T., Wakao, H.: "Ann. Rev. Imm."The regulatory role of Vα14 NKT cells in innate and acquired immune response(in press).
• [文献書誌] Shin, T. et al.: "Inhibition of tumor metastasis by adoptive cell transfer of IL-12-activated Vα14 NKT cells"Int. J. of Cancer. 91. 523-528 (2001)
• [文献書誌] Seino, K. et al.: "Requirement for NKT cells in the induction of allograft tolerance"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 2577-2581 (2001)
• [文献書誌] Kimura, M. et al.: "Regulation of Th2 cell differentiation by mel-18, a mammalian polycomb group gene"Immunity. 15. 275-287 (2001)
• [文献書誌] Sharif, S. et al.: "Activation of natural killer T cells by α-galactosylceramide treatment prevents the onset and recurrence of autoimmune Type 1 diabetes"Nature Medicine. 7. 1057-1062 (2001)
• [文献書誌] Nakayama, T. et al.: "The generation of mature, single-positive thymocytes in vitro is dysregulated by CD69 blockade or overexpression"J. Immunol.. 168. 87-94 (2002)
• [文献書誌] Suto.A.et al.: "CD4^+ CD25^+ T-cell development is regulated by at least 2 distinct mechanisms"Blood. 99. 555-560 (2002)