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白血病に対する新たな免疫遺伝子療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 13218094
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関愛媛大学

研究代表者

安川 正貴  愛媛大学, 医学部, 助教授 (60127917)

研究分担者 羽藤 高明  愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (30172943)
酒井 郁也  愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (10205700)
阿部 康人  愛媛大学, 医学部, 助教授 (30184229)
研究期間 (年度) 2001 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
40,700千円 (直接経費: 40,700千円)
2004年度: 10,400千円 (直接経費: 10,400千円)
2003年度: 10,100千円 (直接経費: 10,100千円)
2002年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
2001年度: 10,200千円 (直接経費: 10,200千円)
キーワード白血病 / 免疫療法 / 遺伝子療法 / 細胞傷害性T細胞 / がんワクチン / 免疫治療 / WT1 / パーフォリン / 骨髄腫 / 遺伝子治療 / 肺がん / 自殺遺伝子 / がん特異抗原
研究概要

白血病に対する新たな免疫遺伝子療法の開発を目的として研究を遂行し、以下の成果を得た。1)骨髄腫細胞はリンパ腫細胞と比べて、WT1特異的細胞傷害性T細胞(CTL)によるパーフォリン依存性細胞傷害感受性が高いことが明らかとなった。2)CD4陽性およびCD8陽性CTLにおけるパーフォリン発現と細胞周期との関連を調べたところ、CD8陽性CTLでは細胞周期に関わらず恒常的に発現が認められたが、CD4陽性CTLではG2/M期に転写が促進することが明らかとなった。この違いは、STAT5のパーフォリンプロモーターへの結合の差によることが判明した。3)腫瘍細胞に強い細胞傷害性を示すWT1特異的CD8陽性CTLクローンからT細胞レセプターα鎖およびβ鎖遺伝子をクローニングし、正常CD4陽性およびCD8陽性T細胞に遺伝子導入することによって、白血病細胞に対してHLAクラスI拘束性に細胞傷害性が獲得されることが明らかとなった。ただし、CD4陽性T細胞による機能発現には標的細胞上のHLAクラスIIとCD4分子との結合が必要であることも明らかとなった。4)HLA-DP5拘束性CD4陽性T細胞が認識する新たなWT1エピトープを同定した。このペプチド特異的CD4陽性T細胞はWT1特異的に白血病細胞を殺傷した。5)これまでの基礎研究成果をもとに、WT1とhTERT由来ペプチドを用いたがんペプチドワクチンの第I相臨床試験を遂行している。グレード2以上の有害事象は認められず、一部の症例に臨床効果が得られている。6)新たな免疫不全マウスにヒト造血幹細胞を移植することによってヒト免疫系を構築したマウスを作製した。今後、ヒトにおけるワクチン開発に有用であると思われる。

報告書

(4件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (5件) 文献書誌 (17件)

  • [雑誌論文] Generation of human tumor-specific, HLA class I-restricted Th1 and Tc1 cells by cell engineering with tumor peptide-specific T cell receptor genes2005

    • 著者名/発表者名
      Tsuji T, et al.
    • 雑誌名

      Blood (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Genetic subtypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis : correlations with clinical features and cytotoxic T lymphocyte/natural killer cell functions2005

    • 著者名/発表者名
      Ishii E, et al.
    • 雑誌名

      Blood (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Human cord blood- and bone marrow-derived CD34^+ cells regenerate gastrointestinal epithelial cells2004

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa F, at al.
    • 雑誌名

      FASEB J. 18

      ページ: 1958-1960

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of novel MUNC13-4 mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and functional analysis of MUNC13-4-deficient cytotoxic T lymphocytes2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto K, et al.
    • 雑誌名

      J.Med.Genet. 41

      ページ: 763-767

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Myeloma cells are highly sensitive to granule exocytosis pathway mediated by WT1-specific cytotoxic T lymphocytes2004

    • 著者名/発表者名
      Azuma T, et al.
    • 雑誌名

      Clin.Cancer Res. 10

      ページ: 7402-7412

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Yamanouchi, J., Yasukawa, M., et al.: "Identification of an epitope on glycoprotein IIb-IIIa that is recognized by HLA-DRB1*0405-restricted CD4^+ T cells from a patient with ITP"J.Thromb.Haemostasis. (In press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yanai, F., Yasukawa, M., et al.: "Essential roles of perforin in antigen-specific cytotoxicity mediated by human CD4^+ T lymphocytes : analysis using the combination of hereditary perforin-deficient effector cells and fas-deficient target cells"J.Immunol.. 170. 2205-2213 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Oka, Y., Yasukawa, M., et al.: "Wilms tumor gene peptide-based immunotherapy for patients with overt leukemia from myeloclysplastic syndrome (MDS) or MDS with myelofibrosis."Int J Hematol.. 78. 56-61 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi, T., Yasukawa, M., et al.: "Valpha24+ natural killer T-cell responses against T-acute lymphoblastic leukaemia cells : implications for immunotherapy"Br.J.Haematol.. 122. 231-239 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Hamada, M., Yasukawa, M., et al.: "Aurora2/BTAK/STK15 is involved in cell-cycle checkpoint and cell survival of aggressive non-Hodgkin's lymphoma."Br.J.Haematol.. 121. 439-447 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Hamada, M., Yasukawa, M.et al.: "Aurora2/BTAK/STK15 is involved in cell-cycle checkpoint and cell survival of aggressive non-Hodgkin's lymphoma"British Journal of Haematology. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yanai, F., Yasukawa, M.et al.: "Essential roles of perforin in antigen-specific cytotoxicity mediated by human CD4^+ T lymphocytes : analysis using the combination of hereditary perforin-deficient effector cells and Fas-deficient target cells"Journal of Immunology. 170. 2205-2213 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Makita, M., Yasukawa, M., et al.: "Leukemia-associated fusion proteins, dek-can and bcr-abl, represent immunogenic HLA-DR-restricted epitopes recognized by fusion peptide-specific CD4^+ T lymphocytes"Leukemia. 16. 2400-2407 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kakimoto, M., Yasukawa, M., et al.: "Phenotypic and functional alterations of dendritic cells induced by human herpesvirus 6 infection"Journal of Virology. 76. 10338-10345 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Makita, M., Yasukawa, M., et al.: "Antilung cancer effect of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes"Clinical Cancer Research. 8. 2626-2631 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Azuma, T., Yasukawa.M., et al.: "Identification of a novel WT1-derived peptide which induces human leucocyte antigen-A24-restricted anti-leukaemia cytotoxic T lymphocytes"British Journal of Haematology. 116. 601-603 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Azuma, T., et al.: "Identification of a novel WT1-derived peptide which induces HLA-A24-restricted anti-leukaemia cytotoxic T lymphocytes"British Journal of Haematology. 116. 601-603 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yasukawa, M.: "Immunotherapy for leukemia targeting the Wilms' tumor gene"Leukemia and Lymphoma. 42. 267-273 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yasukawa, M., et al.: "HLA class II-restricted antigen presentation of endogenous bcr-abl fusion protein by CML-derived dendritic cells to CD4^+ T lymphocytes"Blood. 98. 1498-1505 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yasukawa, M., et al.: "Low frequency of BCL-2/J_H translocation in peripheral blood lymphocytes of Japanese individuals"Blood. 98. 486-488 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Arai, J., et al.: "Identification of human telomerase reverse transcriptase-derived peptides which induce HLA-A24-restricted antileukemia CTLs"Blood. 97. 2903-2907 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hasegawa, A., et al.: "Transcriptional down-regulation of CXCR4 induced by impaired association of YY1 with c-Myc in HHV-6-infected cells"Journal of Immunology. 166. 1125-1131 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2018-03-28  

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