慢性骨髄性白血病急性転化のメカニズムの解明および早期遺伝子診断の確立

• 研究課題/領域番号: 13218096
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 和哉 九州大学, 大学病院, 助手 (90311844)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 37,900千円 (直接経費: 37,900千円); 2004年度: 12,100千円 (直接経費: 12,100千円); 2003年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円); 2002年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 2001年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
• キーワード: G-CSF / Stat3 / C / EBPα / Tyk2 / IFN-α / Rack-1 / 慢性骨髄性白血病 / 急性転化 / インターフェロン α / Jakキナーゼ / Stat / CML / blstic crisis / SHIP-1 / マイクロアレイ

研究概要

白血病は正常の好中球造血メカニズムの破綻が原因と考えられる。好中球分化に必須なサイトカインである顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)刺激時に主に活性化されるStat3の下流に位置するシグナル伝達物質の同定を行い、G-CSF刺激時に活性化されるStat3は、C/EBPαの発現を上昇させることにより好中球分化を促進していることを見出した。しかし、血球特異的Stat3欠損マウスでは、好中球系細胞は存在し、減少ではなくむしろ増加していた。またG-CSF刺激によるコロニー形成能や細胞増殖能は、Stat3が欠損するとより亢進しており、Erkの恒常的活性化が見られた。よってin vivoでは、G-CSF刺激で活性化されるStat3はG-CSFのシグナルを負に制御すること、G-CSFによる好中球造血はMAPキナーゼを介する経路により行われることを明らかにした。
さらに、CMLの治療に用いられ、骨髄細胞増殖抑制作用があるIFN-αの作用機序の解析を行った。JakキナーゼであるTyk2の欠損マウスを作成し、IFN-αのシグナル伝達におけるTyk2の役割を検討した。IFN-αによる造血細胞増殖抑制作用は、Tyk2欠損時には消失し、IFN-αによる造血抑制のシグナル伝達にはTyk2が必須であった。また、IFN-αによるB細胞増殖の抑制は、Tyk2の下流の転写因子であるStat1欠損細胞ではみとめられず、JakキナーゼであるTyk2が、Stat以外のシグナル伝達物質を介してIFN-αの細胞増殖抑制シグナルを伝達することを明らかにし、その候補として、Rack-1(Receptor for activated C kinase1)をクローニングした。

研究成果

• [雑誌論文] The roles of Stat3 and ERK in G-CSF signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K et al.
  • 雑誌名: Stem Cells 23 ページ: 252-263
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltransferase 1 associated protein, DMAP. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R et al.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 2985-2993
• [雑誌論文] Tyk2 is essential for IFN-a-induced gene expression in mast cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mori Y et al.
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 134 ページ: 25-29
• [雑誌論文] Physical and Functional Interactions between Daxx and TSG101. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 316 ページ: 827-833
• [雑誌論文] Tyk2 interacts with and phosphorylates Rack-1,a WD motif containing protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Haro T et al.
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 1151-1157
• [雑誌論文] Hapten-Induced Contact Hypersensitivity is enhanced in Tyk2-Deficient Mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hosogia M et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 36 ページ: 51-56
• [雑誌論文] Human Cord Blood- and Bone Marrow-derived CD34^+ Cells Regenerate Gastrointestinal Epithelial Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa F et al.
  • 雑誌名: FASEB Journal 18 ページ: 1958-1960
• [雑誌論文] The role of Tyk2, Stat1 and Stat4 in LPS-induced endotoxin signals. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki K et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 16 ページ: 1173-1179
• [雑誌論文] Signal transducers and activators of transcription 3 augments the transcriptional activity of CCAAT/enhancer binding protein a in G-CSF signaling pathway.
  • 著者名/発表者名: Numata A et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between STAP-2/BKS and STAT5.
  • 著者名/発表者名: Sekine Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Murine Thrormbopoietin Develop Myelofibrosis and Osteosclerosis.
  • 著者名/発表者名: Kakumitsu H et al.
  • 雑誌名: Leukemia Research (印刷中)
• [文献書誌] Aoki K, Shimoda K et al.: "Limitin, an interferon-like cytokine, transduces inhibitory signals on B-cell growth through activation of Tyk2, but not Stat1, followed by the induction and nuclear translocation of Daxx."Experimaental Hematology. 31. 1317-1322 (2003)
• [文献書誌] Kato K, Kamezaki K, Shimoda K et al.: "Intracellular signal transduction of interferon on the suppression of haematopoietic progenitor cell growth."British Journal of Haematology. 123. 528-535 (2003)
• [文献書誌] Kamezaki K, Shimoda K et al.: "The lipocalin 24p3, which is an essential molecule in IL-3 withdrawal-induced apoptosis, is not required in the G-CSF withdrawal-induced apoptosis."European Journal of Haematology. 71. 412-417 (2003)
• [文献書誌] Seto Y, Nakajima H, Suto A, Shimoda K, et al.: "Enhanced Th2 Cell-mediated Allergic Inflammation in Tyk2-deficient Mice."Journal of Immunology. 170. 1077-1083 (2003)
• [文献書誌] Muromoto R, Shimoda K et al.: "Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltransferasel associated protein, DMAP."Journal of Immunology. 印刷中. (2004)
• [文献書誌] Shimoda K et al.: "Tyk is required for the induction and nuclear translocation of Daxx which regulates IFNα induced suppression of B lymphocyte formation"Journal of Immunology. 169. 4707-4711 (2002)
• [文献書誌] Shimoda K et al.: "Partial impairment of interleukin-12(IL-12) and IL-18 signaling in tyk2-deficient mice"Blood. 99. 2094-2099 (2002)
• [文献書誌] Seto Y et al.: "Enhanced Th2 Cell-mediated Allergic Inflammation in Tyk2-deficient Mice"Journal of Immunology. 170. 1077-1083 (2003)
• [文献書誌] Shimoda K et al.: "Partial impairment of IL-12 and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice"Blood. (in press).
• [文献書誌] Yakushiji K et al.: "Monitoring of cytomegalovirus reaction after allogenic stem cell transplantation : comparison of an antigenemia assay and quantitative real-time polymerase chain reaction"Bone Marrow Transplantation. (in press).
• [文献書誌] Numata A et al.: "Therapy-related chronic myelogenous leukemia following autologous stem cell transplantation for Ewing's sarcoma"British J Haematol. (in press).
• [文献書誌] Asano Y et al.: "Immunosuppressive therapy for patients with refractory anemia"Annual of Hematology. 80. 634-638 (2001)
• [文献書誌] Sugio Y et al.: "Ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura with an IgG-type inhibitor to von Willebrand factor-cleaving protease activity"International Journal of Hematology. 74. 347-351 (2001)