HTLV-Iによる自己免疫性慢性関節炎発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 13226021
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究分担者: 宝来 玲子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (20313091) ; 須藤 カツ子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50126091) ; 保田 尚孝 東京大学, 医科学研究所, 講師 (90323641)
• 研究期間 (年度): 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• キーワード: HTLV-I / トランジェニックマウス / IL-1 / IL-6 / 自己免疫疾患 / 関節リウマチ / CD40L / OX40

研究概要

HTLV-IはATLの原因ウイルスとして発見されたが、HAM/TSPやシェグレン症候群など免疫系の関与が考えられる他の疾患への関与も示唆されている。我々はHTLV-Iのtax遺伝子を導入したトランスジェニクマウス(HTLV-I-Tg)を作製し、このウイルスが関節リウマチによく似た慢性関節炎を引き起こすことを初めて示した。さらに、関節炎発症に自己免疫が関与していることを見いだし、HTLV-Iが自己免疫を引き起こすことを明らかにした。本研究ではHTLV-I-Tgマウスモデルを用い、免疫異常の発症機構を解明することを目的とした。HTLV-I-Tgの炎症局所でIL-1やIL-6、TNF-αといった炎症性サイトカインが亢進していることを以前に報告したが、そのサイトカインの役割を明らかにする目的で、このHTLV-I-Tgのサイトカイン遺伝子を欠損させたところ、IL-1とIL-6が発症に重要であることが明らかとなった。IL-1やIL-6を欠損させたHTLV-I-Tgマウスでは、自己抗体の産生低下が観察されると共に、自己抗原に対するT細胞の増殖性の低下が観察された。その原因を明らかにする目的で、T細胞表面上の副シグナル分子の発現を調べたところ、CD40LやOX40の発現が低下していることが明らかとなった。これらの結果から、HTLV-I-Tgマウスの関節炎発症にはサイトカインを介したT細胞の活性化が重要な役割を果たしていることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Takeda, K: "Involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in surveillance of tumor metastasis by liver natural killer cells"Nature Medicine. 7. 94-100 (2001)
• [文献書誌] Fukamauchi, F: "TAG-1-deficient mice have marked elevation of adenosine A1 receptors in the hippocampus"Biochem. Biphys. Res. Commun. 281. 220-226 (2001)
• [文献書誌] Seino, K: "Requirement for NKT cells in the induction of allograft tolerance"Proc. Natl. Acad. U. S.. 98. 2577-2581 (2001)
• [文献書誌] Ishii T: "Projection of three subsets of olfactory neurons expressing the odorant receptor transgene and the two cognate endogenous alleles"Genes to Cell. 6. 71-78 (2001)
• [文献書誌] Naruse-Nakajima, C: "Involvement of EphA2 in the formation of the tail notochord via interaction with ephrinA1"Mecha. Develop. 102. 95-105 (2001)
• [文献書誌] Ozaki, H: "Six-4, a putative myogenin gene regulator, is not essential for mouse embryonal development"Mol. Cell. Biol. 21. 3343-3350 (2001)
• [文献書誌] Kotani, N: "Knockout of mouse β1,4-galactosyltransferase-1 gene results in a dramatic shift of outer chain moieties of N-glycans from type 2 to type 1 chains in hepatic membrane and plasma glycoproteins"Biochem J.. 357. 827-834 (2001)
• [文献書誌] Boutin, H.: "Role of IL-1α and IL-1β in ischaemic brain damage"J. Neuroscience. 21. 5528-5534 (2001)
• [文献書誌] Morita, Y: "Caspase-2 deficiency prevents programmed germ cell death resulting from cytokine insufficiency but not meiotic defects caused by loss of ataxia telangiectasia-mutated (Atm) gene function"Cell Death Differ.. 8. 614-620 (2001)
• [文献書誌] Sato, M: "Th1 cytokine-conditioned bone marrow-derived dendritic cells can bypass the requirement for Th functions during the generation of CD8(+CTL"J Immunol.. 167. 3687-3691 (2001)
• [文献書誌] Imaizumi, Y: "Increased expression of interleukin-1β in mouse hippocampus after global cerebral ischemia"Acta Histochem. Cytochem.. 34. 357-362 (2001)
• [文献書誌] Dal, J.H.: "Glycyrrhizin enhances interleukin-12 production in peritoneal macrophage"Immunology. 103. 235-243 (2001)
• [文献書誌] Norose, K: "Organ infectivity of Toxoplasma gondii in interferon-γ knockout mice"J. Parasitol. 87. 447-452 (2001)
• [文献書誌] Yoneto, T: "A critical role of Fc receptor-mediated antibody-dependent phagocytosis in the host resistance to blood-stage Plasmodium berghei XAT infection"J. Immunol.. 166. 6236-6241 (2001)
• [文献書誌] Hayakawa, Y: "Critical contribution of IFN-gamma and NK cells, but not perforin-mediated cytotoxicity, to anti-metastatic effect of alpha-galactosylceramide"Eur J Immunol.. 31. 1720-1727 (2001)
• [文献書誌] Shibata, S: "Cloning of a novel 2',5'-oligoadenylate synthetase-like molecule, Oasl5 in mice"Gene. 271. 261-271 (2001)
• [文献書誌] Nakae, S: "IL-1 enhances T cell-dependent antibody production through induction of CD40L and OX40 on T cells"J. Immunol.. 167. 90-97 (2001)
• [文献書誌] Yasuda, J: "T cell apoptosis causes peripheral T cell depletion in mice transgenic for the HIV-1 vpr"Virology. 285. 181-192 (2001)
• [文献書誌] Miura, T.: "Effect of 6-Hydroxydopamine on host resistance against Listeria monocytogenes infection. Infect"Infect Immun.. 69. 7234-7241 (2001)
• [文献書誌] Le Feuvre, R.A: "Priming of macrophages with LPS potentiates P2X7 mediated cell death via a caspase-1 dependent mechanism, independently of cytokine production"J. Biol. Chem. (2001)
• [文献書誌] Nakae, S: "IL-1α, but not IL-1β, is required for contact-allergen-specific T cell activation during the sensitization phase in contact hypersensitivity"Int. Immunol.. 13. 1471-1478 (2001)
• [文献書誌] Kyuwa, S.: "The severity of hepatic lesion after intraperitoneal JHMV infection in IFN-gamma deficient mice is parallel to viral replication in hepatocytes in vitro"Adv Exp Med Biol.. 494. 95-99 (2001)
• [文献書誌] Moshkin, M.P.: "Social behavior in male mice deficient in genes for interleukin-1"Med. Immunolo.. 3. 449-457 (2001)
• [文献書誌] Yokoyama, H.: "Pathological changes of renal epithelial cells in mice transgenic for the TT virus ORF1 gene"J. Gen. Virol.. 83. 141-150 (2002)
• [文献書誌] Saijo, S.: "Suppression of autoimmune arthritis in IL-1-deficient mice in which T cell activation is impaired due to low levels of CD40L and OX40 expression on T cells"Arth. Rheum.. 46. 533-544 (2002)