| 研究課題/領域番号 |
13307012
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
免疫学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
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| 研究分担者 |
堀川 啓介 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60313095)
西谷 授 東京大学, 医科学研究所, 助手 (10322075)
高木 智 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (10242116)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
55,250千円 (直接経費: 42,500千円、間接経費: 12,750千円)
2003年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
2002年度: 22,230千円 (直接経費: 17,100千円、間接経費: 5,130千円)
2001年度: 26,130千円 (直接経費: 20,100千円、間接経費: 6,030千円)
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| キーワード | IL-5 / B細胞 / CD38 / クラススイッチ組み替え / Btk / AID / Blimp-1 / APS / アダプター分子 / クラススイッチ / B-1細胞 / ホメオスターシス / B細胞分化 / 粘膜免疫 / IgHクラススイッチ組み換え / NF-KB / STAT5 / IgA / BAM11 |
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| 研究概要 |
IL-5はB-1細胞による自然抗体の産生、活性化B-2細胞の抗体産生細胞への分化を促進する。本研究は、IL-5とアダプター分子により誘導される抗体のクラススイッチ組み換えの分子機構とB-1細胞のホメオスターシスと生存維持におけるIL-5の役割を明らかにすることを、目的としている。3年間に以下の研究成果を得た。(1)CD38刺激はsIgD^+B-2細胞にNF-κBの活性化と胚細胞型Cγ1の転写を促進した。IL-5はCD38刺激により活性化されたB-2細胞に活性化誘導シチジン脱アミノ酸酵素(AID)の発現を促し、μ→γ1へのクラススイッチ組換えをDNAレベルで惹起するとともに、Blimp-1の発現を増強しIgMやIgG1産生を促進した。このプロセスにBtk, BLNK, PI3キナーゼ、PKC, STAT5が必須であることをそれぞれの遺伝子欠損マウスを用いて証明した。(2)PI3K欠損マウスのB細胞を用い、BCR刺激によるBtkの活性化がPI3Kに依存しない結果を示した。また、NF-κBの活性化にはPI3KとBtkの両方が必要であり、両者はB細胞シグナル伝達において異なる役割をしていることを明らかにした。(3)Btkに会合する新規転写誘導分子BAM11を同定し、BtkがBAM11の転写誘導補助活性を促進するのみならずTFII-Iと相乗的にその転写誘導活性を増強することを見出した。(4)IL-5がB-1細胞のホメオスターシス依存性増殖と生存に重要であり、LPSに対する腸管粘膜固有層でのIgA産生に重要であることを示した。(5)Lnkファミリーアダプター分子であるAPSの遺伝子欠損マウスを作出し、APSがTI-2抗原に対するB-1細胞の抗体産生を制御すること、B-2細胞のBCRを介するシグナル伝達に関与することを明らかにした。
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