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新規抗アルツハイマー病分子の基盤的研究:初のアルツハイマー病根治薬開発をめざして

研究課題

研究課題/領域番号 13307022
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

西本 征央  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80180652)

研究分担者 新倉 貴子  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491)
橋本 祐一  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00317330)
松岡 正明  慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (70222297)
安川 孝史  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60291936)
田島 裕久  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50306833)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
55,380千円 (直接経費: 42,600千円、間接経費: 12,780千円)
2002年度: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円)
2001年度: 31,330千円 (直接経費: 24,100千円、間接経費: 7,230千円)
キーワードHN / 構造機能相関 / 分泌機構 / IGF-1 / bFGF / ADNF / 生体内発現 / IGF-I / βFGF
研究概要

アルツハイマー病(ア病)は痴呆性疾患の半数を占める、高齢化社会において重大な疾患の一つであるが、根治療法は存在しない。我々はア病侵害刺激による細胞死を抑制する24残基のペプチド、ヒューマニン(HN)を世界で最初に発見し、2001年報告した。今回、HNのア病に対する強力かつ特異的な神経保護作用機序の詳細を検討した。最初に、HNの一次構造と機能連関の詳細として、1)Pro3-Pro19までが活性中心である、2)そのうち、Pro3,Cys8,Leu9,Leu12,Thr13,Ser14,Pro19が必須である、3)Arg4,Phe6のいずれもAlaに置換して、トリプシン、キモトリプシン切断部位が消失すると3-10倍活性が上昇する、4)Ser7,Leu9はHNの2量体化に必須である、5)2量体化がHN活性化に必須である、6)HNのSer14がL体からD体に変換されると1000倍活性が上昇する、7)HNは分泌蛋白であり、Leu9-Leu11,Pro19-Val20は分泌に必須である、ことを明らかにした。次に、分泌されたHNが神経細胞膜上の受容体に結合して神経細胞死を抑制すること、また、HNはIGF-1,ADNFなどとともに抗Abeta作用を持つが、全てのア病侵害刺激による神経細胞死を抑制できるのは唯一HNのみであることを報告した。さらにHN結合分子の解析から、Ring fingerドメインを持つTrim11と結合してユビキチン・プロテアソーム蛋白分解系を介して発現量が制御されること、IGFBP3と結合して血中を輸送されることを示した。HNは3週齢マウスで睾丸と大腸、12週齢マウスで、睾丸に発現する。また、ヒト正常大脳では発現が弱いが、ア病後頭葉神経細胞や大脳全域のグリア細胞に発現がみられる。最後に、HNのSer14のD体化で生じる活性の上昇にグリア細胞に発現するセリンラセメースが関与する可能性を示した。以上の一連の研究により、HNは生体内で、精巧に調節されているア病特異的な細胞死抑制因子であることが明らかとなった。今後は、HNの臨床応用に向けて、その受容体同定とともに、in vivoにおいてのア病治療薬としてのHNの有効性検討実験が待たれる。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2003 2002 2001 2000 その他

すべて 雑誌論文 (12件) 産業財産権 (1件) 文献書誌 (15件)

  • [雑誌論文] Identification of essential amino acids in Humanin, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease relevant insults.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi Y., et al.
    • 雑誌名

      Peptides 24

      ページ: 585-595

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two serine residues distinctly regulate the rescue function of Humanin, an inhibiting factor of Alzheimer's disease-related...2003

    • 著者名/発表者名
      Terashita K., et al.
    • 雑誌名

      The Journal of Neurochemistry 85

      ページ: 1521-1538

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A tripartite motif protein TRIM11 binds and destabilizes Humanin, a neuroprotective peptide against Alzheimer's disease-relevant insults.2003

    • 著者名/発表者名
      Niikura T., et al.
    • 雑誌名

      The European Journal of Neuroscience 17

      ページ: 1150-1158

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of essential amino acids in Humanin, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease relevant insults.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi Y., et al.
    • 雑誌名

      Peptides 24(4)

      ページ: 585-595

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two serine residues distinctly regulate the rescue function of Humanin, an inhibiting factor of Alzheimer's disease-related neurotoxicity.2003

    • 著者名/発表者名
      Terashita K., et al.
    • 雑誌名

      The Journal of Neurochemistry 85(6)

      ページ: 1521-1538

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A tripartite motif protein TRIM11 binds and destabilizes Humanin, a neuroprotective peptide against Alzheimer's disease-relevant insults.2003

    • 著者名/発表者名
      Niikura T., et al.
    • 雑誌名

      The European Journal of Neuroscience 17(6)

      ページ: 1150-1158

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease-related insults.2002

    • 著者名/発表者名
      Tajima H., et al.
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters 324

      ページ: 227-231

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease-related insults.2002

    • 著者名/発表者名
      Tajima H., et al.
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters 324(3)

      ページ: 227-231

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults.2001

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y, et al.
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience 21

      ページ: 9235-9245

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ.2001

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y, et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of National Academy of Sciences, USA 98

      ページ: 6336-6341

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults.2001

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y., et al.
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience 21(23)

      ページ: 9235-9245

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ.2001

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y., et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of National Academy of the United States of America 98(22)

      ページ: 6336-6341

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 神経細胞死を抑制するポリペプチド、Humanin2000

    • 発明者名
      西本征央
    • 権利者名
      学校法人慶應義塾
    • 出願年月日
      2000-09-14
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamagishi Y et al.: "Identification of essential amino acids in Humanin, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease relevant insults"Peptides. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Niikura T et al.: "A tripartite motif protein, binds and destabilizes Humanin, a neuroprotective peptide against Alzheimer's disease-relevant insults"European Journal of Neuroscience. (in press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto, Y et al.: "Involvement of c-Jun N-terminal kinase in amyloid precursor protein mediated neuronal cell death"The Journal of Neurochemistry. 84. 864-877 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto, Y et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease-related insults"Neuroscience Letters. 324. 227-231 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto, Y et al.: "Neurotoxic mechanisms by Alzheimer's disease-linked N141I mutant presenilin2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 300・3. 736-745 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto, Y et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1 : involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"The Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tajima H et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor against Alzheimer's disease-related insults"Neuroscience Letters. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "Neurotoxic mechanisms by Alzheimer's disease-linked N1411 mutant presenilin2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 300. 736-745 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1 : involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults"Journal of Neuroscience. 21. 9235-9245 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuda S et al.: "c-Jun N-terminal kinase (JNK)-interacting protein-lb/islet-brain-I scaffolds Alzheimer's amyloid precursor protein with JNK"Journal of Neuroscience. 21. 6597-6607 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98. 6336-6341 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto Y et al.: "Mechanisms of neuroprotection by a novel rescue factor Humanin from Swedish mutant amyloid precursor protein"Biochemical and Biophysical Research Communications. 283. 460-468 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sudo H et al.: "Secreted Aβ does not mediate neurotoxicity by antibody-stimulated amyloid precursor protein"Biochemical and Biophysical Research Communications. 283. 548-556 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Niikura T et al.: "Insulin-like growth factor I (IGF-I) protects cells from apoptosis by Alzheimer's V642I mutant amyloid precursor protein throucgh IGF-I receptor in an IGF-binding protein-sensitive manner"Journal of Neuroscience. 21. 1902-1910 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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