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腎臓チャネル病の細胞内病態に基づく治療戦略の研究

研究課題

研究課題/領域番号 13307030
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 腎臓内科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

佐々木 成  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60170677)

研究期間 (年度) 2001 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
54,860千円 (直接経費: 42,200千円、間接経費: 12,660千円)
2004年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円)
2003年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円)
2002年度: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
2001年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
キーワード水チャネル / アクアポリン / クロライドチャネル / チャネル病 / 細胞内小胞 / ノックアウトマウス
研究概要

1.優性遺伝形式腎性尿崩症AQP2変異の発見とその病態生理の解析:AQP2水チャネルは常染色体にその遺伝子座があるため、通常は劣性遺伝形式をとる。しかしながら優性遺伝形式をとる家計を3家系、後にさらに2家系解析し、その変異を検索したところ、全てヘテロにC末の部分にフレームシフトを引きおこすdeletionをみとめ、その結果本来ない余分な共通の配列をC末に持つことが示された。その病態を探るためMDCK細胞において変異体を発現する安定株を作成し、その細胞内局在を調べると、本来野生型がapical側に局在するのに対し、basolateral側に変異体は局在した。さらに共発現させると、野生型も変異型に引きづられ、apicalからbasolateral側へ局在するようになり、このdominant negative効果が病態の本質であることが示唆された。その後、この余分な配列内にLLモチーフが存在し、これがbasolateralシグナルとなっていることも明らかにした。以上のメカニズムが生体内でもおきているかを探るため、AQP2プロモータ下に変異AQP2を発現させるトランスジェニックマウスを作成した。残念ながら発現レベルが低く、尿崩症を引きおこすには至らなかったが、細胞内では一部の集合管細胞で、MDCK細胞で見られたミスソーティングが確認された。さらに発現量を確保するために、ジーンタゲティングの手法にてノックインマウスの作成も終了した。明らかな尿濃縮障害、basolateral側への変異AQP2の染色など、本当の疾患モデルマウスが作成でき、現在解析中であるとともに、治療法開発を視野に入れて、siRNAをもちいた変異RNAを特異的に阻害する試みも行っている。
2.AQP7,11,12ノックアウトマウスの作成:各々のマウスの作成は成功し、AQP12については、基礎的な検討から細胞内膜系の水チャネルと考えられため、膵臓の消化酵素等の分泌に関わる可能性を念頭に解析している。
3.WNKキナーゼの上皮輸送に対する影響に関する検討を行い偽性低アルドステロン症II型の分子病態生理を明らかにした。

報告書

(5件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (85件)

すべて 2004 2003 2002 2001 その他

すべて 雑誌論文 (50件) 図書 (1件) 文献書誌 (34件)

  • [雑誌論文] Aquaporin-2 trafficking is regulated by PDZ-domain containing protein SPA-1.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y, et al.
    • 雑誌名

      FEBS lett 568

      ページ: 139-145

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Water channel aquaporin-2 directly binds to actin.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 322

      ページ: 740-745

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Disease-causing mutant WNK4 increases paracellular chloride permeability and phosphorylates claudins.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi K, et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA. 101

      ページ: 4690-4694

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aquaporin-2 is retrieved to the apical storage compartment via early endosomes and phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway.2004

    • 著者名/発表者名
      Tajika Y, et al.
    • 雑誌名

      Endcrinology 145

      ページ: 4375-4383

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular mechanism of water channel aquaporin-2 trafficking.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y, et al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci 96

      ページ: 249-254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nephrogenic diabetes insipidus : update of genetic and clinical aspects.2004

    • 著者名/発表者名
      Sasaki S
    • 雑誌名

      Nephrol Dial Transpl 19

      ページ: 1351-1353

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aquaporin-2 trafficking is regulated by PDZ-domain containing protein SPA-1.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y, Horikawa S, Furukawa T, Hirai K, Katayama Y, Asai T, Kuwahara M, Katagiri K, Kinashi T, Hattori M, Minato N, Sasaki S.
    • 雑誌名

      FEBS lett 568

      ページ: 139-145

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Water channel aquaporin-2 directly binds to actin.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y, Horikawa S, Katayama Y, Sasaki S.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 322

      ページ: 740-745

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Disease-causing mutant WNK4 increases paracellular chloride permeability and phosphorylates claudins.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi K, Rai T, Kobayashi K, Sohara E, Suzuki T, Itoh T, Suda S, Hayama A, Sasaki S, Uchida S.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA. 101

      ページ: 4690-4694

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aquaporin-2 is retrieved to the apical storage compartment via early endosomes and phosphatidyl nositol 3-kinase-dependent pathway.2004

    • 著者名/発表者名
      Tajika Y, Matsuzaki T, Suzuki T, Aoki T, Hagiwara H, Kuwahara M, Sasaki S, Takata K.
    • 雑誌名

      Endcrinology 145

      ページ: 4375-4383

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular mechanism of water channel aquaporin-2 trafficking.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y, Sasaki S.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci 96

      ページ: 249-254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nephrogenic diabetes insipidus : update of genetic and clinical aspects2004

    • 著者名/発表者名
      Sasaki S.
    • 雑誌名

      Nephrol Dial Transpl 19

      ページ: 1351-1353

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aquaporin-2 trafficking is regulated by PDZ-domain containing prote in SPA-1.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y et al.
    • 雑誌名

      FEBS lett 569

      ページ: 139-145

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Water channel aquaporin-2 directly binds to actin.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 322

      ページ: 740-745

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Clinical characteristics of eight patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus.2004

    • 著者名/発表者名
      Mizuno H et al.
    • 雑誌名

      Endocrine 24

      ページ: 55-59

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Disease-causing mutant WNK4 increases paracellular chloride permeability and phosphorylates claudins.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi K et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA 101

      ページ: 4690-4694

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Aquaporin-2 is retrieved to the apical storage compartment via early endosomes and phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway.2004

    • 著者名/発表者名
      Tajika Y et al.
    • 雑誌名

      Endcrinology 145

      ページ: 4375-4383

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] ClC-3-independent, PKC-dependent activity of volume-sensitive Cl- channel in mouse ventricular cardiomyocytes.2004

    • 著者名/発表者名
      Gong WQ et al.
    • 雑誌名

      Cell Physiol Biochem 14

      ページ: 213-224

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Localization of aquporin-7 in human testis and ejaculated sperm : Possible involvement in maintenance of sperm quality.2004

    • 著者名/発表者名
      Saito K et al.
    • 雑誌名

      J Urology 172

      ページ: 2073-2076

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular and functional characterization of a vasotocin-sensitive aquaporin water channel in quail kidney.2004

    • 著者名/発表者名
      Yang Y et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol 283

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular mechanism of water channel aquaporin-2 trafficking.2004

    • 著者名/発表者名
      Noda Y, Sasaki S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci 96

      ページ: 249-254

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Aquaporin superfamily (superaquaporins) : Expansion of aquaporins restricted to multicellular organisms.2004

    • 著者名/発表者名
      Morishita Y et al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci 96

      ページ: 276-279

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidus by aquaporin-2 C-terminus mutations.2003

    • 著者名/発表者名
      Asai T, et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int 64

      ページ: 2-10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Vasopressin-independent renal urinary concentration : Increased rBSC1 and enhanced countercurrent multiplication.2003

    • 著者名/発表者名
      Michimata M, et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int 64

      ページ: 933-938

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidus by aquaporin-2 C-terminus mutations.2003

    • 著者名/発表者名
      Asai T, Kuwahara M, Kurihara H, Sakai T, Terada Y, Marumo F, Sasaki S.
    • 雑誌名

      Kidney Int 64

      ページ: 2-10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Vasopressin-independent renal urinary concentration : Increased rBSC1 and enhanced countercurrent multiplication.2003

    • 著者名/発表者名
      Michimata M, Mizukami K, Suzuki M, Kazama I, Nakamura Y, Suzuki K, Yanagisawa T, Imai Y, Sasaki S, Matsubara M.
    • 雑誌名

      Kidney Int 64

      ページ: 933-938

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cloning and identification of a new member of water channel (AQP10) as an aquaglyceroporin.2002

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi K, et al.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta 1576

      ページ: 335-340

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Human CLC-KB gene promoter drives the EGFP expression in the specific distal nephron segments and inner ear.2002

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, et al.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol 13

      ページ: 1992-1998

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two novel aquaporin-2 mutations responsible for congenital nephrogenic diabetes insipidus in Chinese families.2002

    • 著者名/発表者名
      Lin S-H, et al.
    • 雑誌名

      J Clin Endocrinol Metab 87

      ページ: 2694-2700

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Analysis of NaCl transport in thin ascending limb of Henle's loop in CLC-K1 null mice.2002

    • 著者名/発表者名
      Liu W, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal Physiol 282

      ページ: 451-457

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Kidney-specific chloride channel, OmClC-K, predominantly expressed in the diluting segment of fresh water-adapted tilapia kidney.2002

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki H, et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA 99

      ページ: 15782-15787

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CLC-3 deficiency leads to phenotypes similar to human neuronal ceroid lipofuscinosis.2002

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M, et al.
    • 雑誌名

      Genes Cells 7

      ページ: 597-605

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cloning and identification of a new member of water channel (AQP10) as an aquaglyceroporin.2002

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi K, Morinaga T, Kuwahara M, Sasaki S, Imai M.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta 1576

      ページ: 335-340

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Human CLC-KB gene promoter drives the EGFP expression in the specific distal nephron segments and inner ear.2002

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, Uchida S, Okamura HO, Marumo F, Sasaki S.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol 13(8)

      ページ: 1992-1998

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two novel aquaporin-2 mutations responsible for congenital nephrogenic diabetes insipidus in Chinese families.2002

    • 著者名/発表者名
      Lin S-H, Bichet DG, Sasaki S, Kuwahara M, Arthus M-F, Lonergan M, Lin Y-F.
    • 雑誌名

      J Clin Endocrinol Metab 87

      ページ: 2694-2700

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Analysis of NaCl transport in thin ascending limb of Henle's loop in CLC-K1 null mice.2002

    • 著者名/発表者名
      Liu W, Morimoto T, Kondo Y, Iinuma K, Uchida S, Sasaki S, Marumo F, Imai M.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal P282(3)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Kidney-specific chloride channel, OmClC-K, predominantly expressed in the diluting segment of freshwater-adapted tilapia kidney.2002

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki H, Kaneko T, Uchida S, Sasaki S, Takei Y.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA 99(24)

      ページ: 15782-15787

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CLC-3 deficiency leads to phenotypes similar to human neuronal ceroid lipofuscinosis.2002

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa M, Uchida S, Ezaki J, Rai T, Hayama A, Kobayashi K, Kida Y, Noda M, Koike M, Uchiyama Y, Marumo F, Kominami E, Sasaki S.
    • 雑誌名

      Genes Cells 7(6)

      ページ: 597-605

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impaired solute accumulation in inner medulla of Clcnk1^<-/-> mice kidney.2001

    • 著者名/発表者名
      Akizuki N, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol 280

      ページ: 79-87

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of aquaporins 7 and 8 in the developing rat testis.2001

    • 著者名/発表者名
      Kageyama Y, et al.
    • 雑誌名

      Andrologia 33

      ページ: 165-169

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Intrarenal and cellular localization of CLC-K2 protein in the mouse kidney.2001

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, et al.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol 12

      ページ: 1327-1334

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Three families with autosomal dominant nephrogenic diabetes insipidus caused by aquaporin-2 mutations in the C-terminus.2001

    • 著者名/発表者名
      Kuwahara M, et al.
    • 雑誌名

      Am J Hum Genet 69

      ページ: 738-748

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of aquaporin-2 gene expression in hyponatremic rats with chronic vasopressin-induced antiduresis2001

    • 著者名/発表者名
      Saito T, et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int 60

      ページ: 1266-1276

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two sporadic cases of Liddle's syndrome caused by de novo ENaC mutations.2001

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Y, et al.
    • 雑誌名

      Am J Kidney Disease 37

      ページ: 499-504

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impaired solute accumulation in inner medulla of Clcnk1-/-mice kidney.2001

    • 著者名/発表者名
      Akizuki N, Uchida S, Sasaki S, Marumo F.
    • 雑誌名

      Am J Physiol 280

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of aquaporins 7 and 8 in the developing rat testis.2001

    • 著者名/発表者名
      Kageyama Y, Ishibashi K, Hayashi T, Xia G, Sasaki S, Kihara K.
    • 雑誌名

      Andrologia 33

      ページ: 165-169

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Intrarenal and cellular localization of CLC-K2 protein in the mouse kidney.2001

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, Uchida S, Mizutani S, Sasaki S, Marumo F.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol 12

      ページ: 1327-1334

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Three families with autosomal dominant nephrogenic diabetes insipidus caused by aquaporin-2 mutations in the C-terminus.2001

    • 著者名/発表者名
      Kuwahara M, Iwai K, Ooeda T, Igarashi T, Ogawa E, Katsushima Y, Shinbo I, Uchida S, Terada Y, Arthus MF, Lonergan M, Fujiwara TM, Bichet DG, Marumo F, Sasaki S.
    • 雑誌名

      Am J Hum Genet 69

      ページ: 738-748

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of aquaporin-2 gene expression in hyponatremic rats with chronic vasopressin-induced antiduresis2001

    • 著者名/発表者名
      Saito T, Higashiyama M, Nagasaka S, Sasaki S, Saito T, Ishikawa S.
    • 雑誌名

      Kidney Int 60

      ページ: 1266-1276

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Two Sporadic Cases of Liddle's Syndrome Caused by De Novo ENaC Mutations.2001

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Y, Koga M, Takeda Y, Enomoto N, Uchida S, Hashimoto K, Yamano S, Dohi K, Marumo F, Sasaki S.
    • 雑誌名

      Am J Kidney Dis 37

      ページ: 499-504

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] Fanconi症候群、シスチン尿症、Battre症候群、Gitelman症候群、家族性低リン血症性くる病.標準腎臓病学.2002

    • 著者名/発表者名
      佐々木 成
    • 出版者
      医学書院
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
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  • [文献書誌] Isibashi K et al.: "Cloving and identification of a new member of water chanenel (AQP10) as an aquagly ceroporin"Biochim Biophys Acta. 1576. 335-340 (2002)

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  • [文献書誌] Yamashita Y.: "Two sporadic cases of Liddle's syndrome caused by de novo ENaC mutations"Am. J. Kidney Dis.. 37. 499-504 (2001)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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