| 研究課題/領域番号 |
13307032
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
黒川 清 東海大学, 総合医学研究所, 教授 (30167390)
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| 研究分担者 |
稲城 玲子 東海大学, 総合医学研究所, 講師 (50232509)
宮田 敏男 東海大学, 総合医学研究所, 助教授 (10222332)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
55,510千円 (直接経費: 42,700千円、間接経費: 12,810千円)
2002年度: 26,910千円 (直接経費: 20,700千円、間接経費: 6,210千円)
2001年度: 28,600千円 (直接経費: 22,000千円、間接経費: 6,600千円)
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| キーワード | メサンギウム細胞 / メグシン / セルピン / メサンギウム基質 / トランスジェニックマウス / 転写因子 |
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| 研究概要 |
本研究では、メグシンを含むメサンギウム細胞高発現機能遺伝子群の病態生理学的意義(機能)解析・立体構造解析・蛋白相互作用解析、すなわちポストゲノム研究を施行し、腎炎治療薬開発の基盤研究を行った。その話果、次の研究成果を得た。1)メグシンリガンドの一つとしてプラスミンが同定されたが、メグシンのプロテアーゼ阻害活性は、他のセルピンの阻害能に比して弱いことから、プラスミンの他に高親和性のプロテアーゼの存在が示唆された。しかし、この研究を通してメグシンが確かにプロテアーゼ阻害活性を有すること、リガンドが数種類あることなどが明らかにされた。2)メグシン転写開始点上流域(-120〜-112bp)に細胞特異的な発現を調整するcis-acting element (CTGATTCAC)を同定した。しかし、このelementだけでは細胞特性が弱いことから、さらに広域な転写調節領域の存在、あるいは複数のelementからなる転写制御が示唆された。3)メグシン活性調節に活性中心部位(RSL)の可動性の重要性が明らかにされ、それを調節するペプチドがメグシン活性阻害物質として有用であることが示された。4)腎炎治療薬リード化合物のin vivo評価系として有用性の高い新規腎炎モデル動物の開発を試み、メグシン高発現トランスジェニック(Tg)マウス(メサンギウム増殖性糸球体腎炎自然発症モデル)と各種腎炎モデル動物マウス(CD89高発現IgA腎炎モデル、MRL/lpr SLCモデルなど)との交配、メグシンTgマウスにおける腎負荷加速を施行した結果、MRL/lprとの交配、片腎摘出がメグシンTgマウスの腎炎発症を高率に加速することを明らかにされた。5)メグシン以外のメサンギウム細胞高発現機能遺伝子群(megs)のTwo-hybrid解析を完了し、megsと相互作用するいくつかの蛋白群を検出し、megs機能解析の手がかりを得た。
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