抗原蛋白感作樹状細胞による免疫細胞療法のトランスレーショナルリサーチ

• 研究課題/領域番号: 13357009
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 珠玖 洋 三重大学, 医学部, 教授 (80154194)
• 研究分担者: 秋吉 一成 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (90201285) ; 片山 直之 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20185812)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 50,570千円 (直接経費: 38,900千円、間接経費: 11,670千円); 2003年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円); 2002年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2001年度: 26,130千円 (直接経費: 20,100千円、間接経費: 6,030千円)
• キーワード: 癌遺伝子 / キラーT細胞 / ヘルパーT細胞 / 多価性がんワクチン / HER2 / 癌ワクチン / ペプチド / CTLエピトープ / ヘルパーエピトープ

研究概要

癌免疫反応においてCD4^+T細胞によるCD8^+T細胞の活性化が重要と考えられる。CD4ヘルパーエピトープを含む多価性ワクチンとしてHER2短縮型蛋白(N末端より146個のアミノ酸よりなる)と疎水化多糖類との複合体(CHP-HER2)を作製し、BALB/cマウスモデルにおいてin vitro, in vivoでの免疫応答の解析を行った。その結果HER2特異的IgGの誘導が誘導されると同時にp63-71ペプチド特異的なCTLも誘導された。またそのペプチド特異的CD8^+T細胞の誘導はCHP-HER2免疫においてHER2p63ペプチド単独に比較して増強していた。さらにはHER2陽性腫瘍細胞肺転移モデルにおいてCHP-HER2処理樹状細胞で免疫したマウスではペプチドパルス樹状細胞免疫マウスにくらべてより著明な腫瘍拒絶が得られた。ヒトでのCHP-HER2癌ワクチン臨床試験である"HER2抗原発現腫瘍でHLA-A2402を有する患者に対するコレステリル疎水化多糖類・HER2蛋白複合体(CHP-HER2複合体)による免疫的治療-第I相試験-"を開始した。本試験はCHP-HER2の安全性と免疫反応能をエンドポイントとする試験で、HER2蛋白300μgに相当するCHP-HER2を2週間隔で3回皮下投与するものである。現在の1例の登録例では注射部位の発赤・腫脹を一過性に認めるがその他有害事象は観察されていない。登録症例9例の予定で試験を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Shiku H.: "Importance of CD4+ helper T-cells in antitumor immunity"Int.J.Hematol.77. 77. 435-438 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishihara, M., Tawara, I., Wang, L., Takahashi, Y., Shiku, H.: "Elimination of CD4+ T cells may overcome suppression of anti-HER2 immune responses in tumor-bearing hosts."Int.J.Oncol.. 22. 1135-1139 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wang, L., Miyahara, Y., Kato, T., Wang, L., Aota, T., Kuribayashi, K., Shiku, H.: "Essential roles of tumor-delived helper T cell epitopes for an effective peptide-based tumor vaccine."Cancer Immun.. 3. 16 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mukai, K., Yasutomi, Y., Watanabe, M., Kenjo, A., Aota, T., Wang, L., Nshikawa, H., Ishihara, M., Fujita, T., Kuribayashi, K., Shiku, H.: "HER2 peptide-specific CD8(+) T cells are proportionally detectable long after multiple DNA vaccinations."Gene Ther.. 9. 879-888 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ikuta, Y., Katayama, N., Wang, L., Okugawa, T., Takahashi, Y., Schmitt, M., Gu, X., Watanabe, M., Akiyoshi, K., Nakamura, H., Kuribayashi, K., Sunamoto, J., Shiku, H.: "Presentation of a major histocompatibility complex class 1-binding peptide by monocyte-derived dendritic cells incorporating hydrophobized polysaccharide-truncated HER2 protein complex : implications for a polyvalent immuno-cell therapy."Blood. 99. 3717-3724 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shiku H.: "Importance of CD4+ helper T-cells in antitumor immunity."Int. J. Hematol.. 77. 435-438 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishihara, M., Tawara, I., Wang, L., Takahashi, Y., Shiku, H.: "Elimination of CD4+ T cells may overcome suppression of anti-HER2 immune responses in tumor-bearing hosts. I"Int. J. Oncol.. 22. 1135-1139 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wang, L., Miyahara, Y., Kato, T., Wang, L., Aota, T., Kuribayashi, K., Shiku, H.: "Essential roles of tumor-derived helper T cell epitopes for an effective peptide-based tumor vaccine."Cancer Immun.. 3. 16 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mukai, K., Yasutomi, Y., Watanabe, M., Kenjo, A., Aota, T., Wang, L., Nishikawa, H., Ishihara, M., Fujita, T., Kuribayashi, K., Shiku, H.: "HER2 peptide-specific CD8(+) T cells are proportionally detectable long after multiple DNA vaccinations."Gene Ther.. 9. 879-888 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ikuta, Y., Katayama, N., Wang, L., Pkugawa, T., Takahashi, Y., Schmitt, M., Gu.X., Watanabe, M., Akiyoshi, K., Nakamura, H., Kuribayashi, K., Sunamoto, J., Shiku, H.: "presentation of a major histocompatibility complex class 1-binding peptide by monocyte-derived dendritic cells incorporating hydrophobized polysaccharide-truncated HER2 protein complex : implications for a polyvalent immuno-cell therapy."Blood. 99. 3717-3724 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shiku, H., Wang, L., Akiyoshi K., Sunamoto, j: "A Novel hydophobized polysacchaide / oncoprotein complex vaccine for HER2 gene expressing cancer."Biomedical polymers and polymer Thrapeutics. 331-337 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishikawa, H., Tanida, K., Ikeda, H., Sakakura, M., Miyahara, Y., Aota, T., Mukai, K., Watanabe, M., Kuribayashi, K., old, LJ., Shiku, H.: "Role of SEREX-defined immunogenic wild-type cellular molecules in the development of tumor specific immunity."Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 98. 14571-14576 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishikawa, H., Shiku, H., et al.: "CD4^+ CD25^+ T cells responding to serologically defined autoantigens suppress antitumor immune responses."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100. 10902-10906 (2003)
• [文献書誌] Wang, L., Shiku, H., et al.: "Essential roles of tumor-derived helper T cell epitopes for an effective peptide-based tumor vaccine."Cancer Immun.. 3. 16 (2003)
• [文献書誌] Shiku, H.: "Importance of CD4^+ helper T-cells in antitumor immunity."Int.J.Hematol.. 77. 435-438 (2003)
• [文献書誌] Ishihara, M., Shiku, H., et al.: "Elimination of CD4^+ T cells may overcome suppression of anti-HER2 immune responses in tumor-bearing hosts."Int.J.Oncol.. 22. 1135-1139 (2003)
• [文献書誌] Kobayashi, T., Shiku, H., et al.: "Microarray reveals differences in both tumors and vascular specific gene expression in de novo CD5^+ and CD5^- diffuse large B-Cell lymphomas."Cancer Res.. 63. 60-66 (2003)
• [文献書誌] Suguro-Katayama, M., Shiku, H., et al.: "Heterogeneous copy numbers of API2-MALT1 chimeric transcripts in mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma."Leukemia. 17. 2508-2512 (2003)
• [文献書誌] Ikuta, Y., Shiku, H.et al.: "Presentation of a major histocompatibility complex class 1-binding peptide by monocyte-derived dendritic cells incorporating hydrophobized polysaccaride-truncated HER2 protein complex : implications for a polyvalent immuno-cell therapy"Blood. 99. 3717-3724 (2002)
• [文献書誌] Mukai, K., Shiku, H.et al.: "HER2 peptide-specific CD8^<(+)>T cells are proportionally detectable long ofter multiple DNA vaccinations"Gene Ther.. 9. 879-888 (2002)
• [文献書誌] Nishii, K., Shiku, H.et al.: "Adult acute myeloid leukemia cells do not express non-functional Ikaros is forms"Blood. 100. 3436-3437 (2002)
• [文献書誌] Yamaguchi, M., Shiku, H.et al.: "De novo CD5^+ diffuse large B-cell lymphoma : a clinicopathologic study of 109 patients"Blood. 99. 815-821 (2002)
• [文献書誌] Masuya, M., Shiku, H.et al.: "The soluble Notch ligand, Jagged-1, inhibits proliferation of CD34^+ macrophage progenitors"Int J Hematol.. 75. 269-276 (2002)
• [文献書誌] Nishikawa, H., Shiku, H.et al.: "Role of SEREX-defined immunogenic wild-type cellular molecules in the development of tumor specific immunity"Proc.Natl.Acad.Sci.(USA). 98. 14571-14576 (2001)
• [文献書誌] Araki, H., Shiku, H.et al.: "Efficient ex vivo generation of dendritic cells from CD14^+ blood monocytes in the presense of human serum albumin for use in clinical vaccine trials"Br.J Haematol. 114. 681-689 (2001)
• [文献書誌] Ohishi, K., Shiku, H.et al.: "Efficient ex vivo generation of human dendritic cells from mobilized CD34^+ pepripheral blood progenitors"Hematol. 74. 287-296 (2001)
• [文献書誌] Shiku, H.et al.: "A novel hydrophobized polysaccharide oncoprotein complex vaccine for HER2 gene expressing cancer"Biomedical Polymers and Polymer Thrapeutics. 331-337 (2001)
• [文献書誌] Watanabe, Y., Shiku, H.et al.: "Protein kinase C-catalyzed phosphorylation of an inhibitory phosphoprotein of my"Blood. 97. 3798-3805 (2001)
• [文献書誌] Ikuta, Y., Shiku, H.et al.: "Presentation of an MHC class I-binding peptide by monocyte-derived dendritic cells incorporating hydrophobized polysaccharide/truncated HER2 protein complex:Implications for a polyralent immuno-cell therapy"Blood. (in press).