| 研究課題/領域番号 |
13460124
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用動物科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (00197146)
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| 研究分担者 |
伯野 史彦 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (30282700)
片岡 宏誌 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 教授 (60202008)
西原 真杉 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
古久保 克男 (徳永 克男) 筑波大学, 生物科学系, 助教授 (00272154)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
2003年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2002年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
2001年度: 6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
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| キーワード | インスリン様成長因子 / トロピックホルモン / cAMP / シグナルクロストーク / 細胞内シグナル伝達 / チロシンリン酸化 / 細胞増殖 / チロシンキナーゼ |
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| 研究概要 |
インスリン様成長因子(IGF)は、他のホルモンなどと協同してその活性が増強される点が特徴で、このメカニズムによって、時期特異的・組織特異的なIGF生理活性の発現が可能となっている。我々は、ラット甲状腺由来正常細胞FRTL-5を甲状腺刺激ホルモンとIGF-Iで処理することにより、細胞増殖が相乗的に促進されることを見出しており、cAMP経路の長時間刺激により、Shc、IRS-2といったIGF-1レセプターキナーゼ基質のチロシンリン酸化が増強されることを明らかにしてきた。今回、cAMP経路を長時間刺激した際にp125タンパク質がチロシンリン酸化、これを認識してp85 PI 3-kinase (PI3K)が結合、PIP_3が生成することが明らかとなった。これによってAktが活性化、その結果、Shc遺伝子の転写誘導、p66 Shcタンパク量が増加、IGF-1依存性チロシンリン酸化の増強が引き起こされる。一方、IRS-2をbaitとしたyeast two-hybrid screeningを行い、IRS-2と相互作用する分子の遺伝子を取得することに成功した。取得した分子のうちいくつかの分子は、cAMP処理したFRTL-5において、IRS-2と相互作用し、これらを過剰発現させた293T細胞では、IGF-I依存性IRS-2のチロシンリン酸化が増強されることが明らかとなった。最後に、cAMP依存性PI3K活性化は、Cyclin D1,Eの翻訳促進に必要であり、IGF-I依存性PI3K活性化は、Cyclin D1,E mRNAの著増、p27^<Kip1>の著しいユビキチン化を誘導する役割を果たすことを示した。他の結果も併せ、cAMPまたはIGF-I処理に応じたPI3K活性化は、各々異なる機構を介して細胞周期制御因子の量を調節、その結果CDKが活性化、G1/S期進行が起こることが明らかとなった。
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