転写メディエーターを介した遺伝子発現制御の研究

• 研究課題/領域番号: 13470029
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 石井 俊輔 理研, 研究員 (00124785)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 14,100千円 (直接経費: 14,100千円); 2002年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円); 2001年度: 8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
• キーワード: コリプレッサー / Ski / 転写制御 / 転写メディエーター / 細胞がん化 / PML / 核内構造 / 白血病

研究概要

転写メディエーターのひとつであるコリプレッサーSkiの機能について解析した。SkiはメチルCpG配列に結合する因子MeCP2に直接結合し、MeCP2を介した転写抑制に必須であるこを明らかにした。すでにMeCP2がヒストンデアセチラーゼ(HDAC)に結合すること、SkiはHDACと複合体を形成することが知られているので、Ski-HDAC-MeCP2が互いに相互作用し、転写を抑制ために機能することが推定された。さらにSkiなどの転写コリプレッサーが核内のNuclear Bodies(NBs)の構成因子であるPMLと直接結合すること、そしてPMLがコリプレッサーを介した転写抑制に必須であることを明らかにした。Skiなどの転写コリプレッサーがPMLを介してNBsにリクルートされることが、転写抑制に重要であると推定された。さらに、PMLとレチノイン酸受容体RARαとの融合蛋白質PML-RARαは急性白血病APL(Acute Promyelocyte Leukemia)を引き起こすことが知られているが、PML-RARαは転写リプレッサーMadやRbによる転写抑制を解除してしまうことが示された。転写リプレッサーMadやRbは良く知られたがん抑制因子であるので、PML-RARαはこれらのがん抑制因子の機能を阻害することによって、血液系細胞をがん化し、急性白血病を引き起こすことが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Tahirov, T.H. et al.: "Structural analyses of DNA recognition by the AML1/Runx-1 Runt domain and its allosteric control by CBFβ"Cell. 104. 755-767 (2001)
• [文献書誌] Khan, M.M.et al.: "Role of PML and PML-RARα in Mad-mediated transcriptional repression"Molecular Cell. 7. 1233-1243 (2001)
• [文献書誌] Takagi, T. et al.: "Murine Schnrri-2 is required for positive selection of thymocytes"Nature Immunology. 2. 1048-1053 (2001)
• [文献書誌] Kokura, K. et al.: "The Ski family is required for MeCP2-mediated transcriptional repression"J. Biol. Chem.. 276. 34115-34121 (2001)
• [文献書誌] Tahirov, T.H. et al.: "Mechanisin of c-Myb-C/EBPβ cooperation from separated sites on a promoter"Cell. 108. 57-70 (2002)
• [文献書誌] Okada, M. et al.: "Myb controls G2/M progression by inducing cyclin B expression in the Drosophila eye imaginal disc."EMBO J.. 21(印刷中). (2002)