| 研究課題/領域番号 |
13470032
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
田中 信之 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80222115)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
15,900千円 (直接経費: 15,900千円)
2003年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
2002年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
2001年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
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| キーワード | p53 / アポトーシス / Noxa / PUMA / Bcl-2ファミリー分子 / BH3-only因子 / ミトコンドリア / 遺伝子欠損マウス / 細胞周期 / Bcl-2ファミリー因子 / Bax / Bak / Bc1-2ファミリー因子 |
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| 研究概要 |
我々は、p53の標的遺伝子であり、アポトーシス制御に重要なBcl-2ファミリー分子Noxaを同定し、解析してきた。NoxaはBcl-2ファミリー分子のなかのアポトーシスを誘導するBH3-only因子である。本研究では、p53誘導性アポトーシスにおけるNoxaの役割を解析する目的でNoxa欠損マウスを作製し、解析を行った。その結果、癌遺伝子であるアデノウイルスE1Aを遺伝子導入したマウス胎児線維芽細胞(MEF)にアドリアマイシン等のDNA損傷刺激を加えるとp53依存性のアポトーシスが誘導されるが、Noxa欠損MEFではこのアポトーシス誘導が減弱していた。同時に、Noxa欠損MEFは癌遺伝子を遺伝子導入した際の細胞がトランスフォーメイションする感受性が増大していた。更には、マウス個体にX線照射した際の急性に起こる個体死の上昇が、p53欠損マウスと同様にNoxa欠損マウスで低下していること、急性に起こる腸上皮細胞のアポトーシスの誘導がp53,Noxa共に低下している事を見出した。これらの結果から、実際にp53によるアポトーシスの誘導をNoxaが(全てでは無いものの、その一部を)媒介していることを明らかにした。一方、我々の発表の後になってNoxaと同様にp53によって発現誘導されるBH3-only因子であるPUMAの欠損マウスが作製され、PUMAが胸腺細胞のアポトーシスを含めて様々なp53誘導性アポトーシスの制御に部分的に関わることが報告され、我々の解析と合わせてp53によるアポトーシスの誘導にはBH3-only因子の発現誘導が重要であることが明らかとなった。現在我々は、これらの結果をふまえてp53による誘導の分子機構の解明を目指して研究を続けている。
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