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アルツハイマー病βアミロイド・ペプチド生成調節機構の分子生物学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 13470035
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

西村 正樹  滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 助教授 (40322739)

研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
12,800千円 (直接経費: 12,800千円)
2003年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2002年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2001年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
キーワードアルツハイマー病 / βアミロイド / γセクレターゼ / プレセニリン / ニカストリン
研究概要

アルツハイマー病(AD)の分子病態はβアミロイドペプチド(Aβ)の脳への異常蓄積であるとする説が有力である。本研究はAβ仮説の多角的な解析・検証と新たな治療法開発を目的とするものである。Aβは前駆体蛋白(APP)からβおよびγセクレターゼによる蛋白分解を経て生成分泌されるが、なかでもAβの病原性を決定付けるγセクレターゼの解析に焦点を当てる。(1)Aβ生成の調節機構の解析;我々はγセクレターゼがプレセニリンを含むタンパク質複合体であること、その構成タンパク質にニカストリンがあることを明らかにしてきた。さらに、APP切断とNotch切断にはニカストリンを含む同じ複合体が関わること(Nat Cell Biol,2001)、複合体構成タンパク質として同定されたPEN-2はγセクレターゼの活性化に重要な働きをすること(J Neurochem, in press)、Alcadeinは新たな基質でありAPPとともにFe65を介する遺伝子発現調節に関わること(J Biol Chem, in press)などの成果を発表した。また、原因遺伝子として知られるプレセニリンの変異は病原性の高いAβ(Aβ_<42/43>)の生成を増加させる。そのメカニズムを明らかにするため、PS1分子へのランダム変異導入による変異体のスクリーニングを行い、Aβ_<42/43>生成活性のみを示すきわめて特異なPS1変異体を同定することに成功している(投稿準備中)。この成果は今後、Aβ_<42/43>生成活性を選択的に抑制する方策を探り、新たな治療法を開発するための基礎研究と位置付けている。(2)Aβ仮説の検証;よりヒトに近いADモデル動物を確立するため、霊長類のうち実験動物化の進められたカニクイサルを用いて遺伝子改変個体の作製を試みつつある。これにより、Aβ仮説を検証するとともに病態の詳細な解明と治療法開発評価に有用なモデルを樹立する予定である。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (26件)

  • [文献書誌] Chen F, et al.: "Nicastrin binds to membrane-tethered Notch."Nature Cell Biol. 3巻・8号. 751-754 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Rozmahel R, et al.: "Normal brain development in PSI hypomorphic mice with markedly reduced γ-secretase cleavage of BAPP."Neurobiol Aging. 23巻・2号. 187-194 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hua-Qin Wang et al.: "Follistatin-related gene (FLRG) expression in human endometrium : sex steroid hormones regulate the expression of FLRG in cultured human endometrial stromal cells."J Clin Endocrinol Metab. 88巻・9号. 4432-4439 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Araki Y, et al.: "Coordinated metabolism of Alcadein and amyloid β-protein precursor regulates FE65-dependent gene transactivation."J Biol Chem.. (in press). (2004)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiraishi H, et al.: "PEN-2 enhances γ-secretase after presenilin heterodimer formation."J Neurochem.. (in press). (2004)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 西村 正樹: "Nicastrin as a component of presenilin complexes."Dementia Japan. 15巻・1号. 64-67 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 西村 正樹: "Alzheimer病プレセニリン-ニカストリン複合体とγセクレターゼ"医学のあゆみ. 198巻・5号. 369-372 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 西村 正樹: "βおよびγセクレターゼを標的としたAlzheimer病の分子治療"医学のあゆみ. 208巻・5号. 443-448 (2004)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 西村 正樹: "Aβの産生とその調節メカニズム"Molecular Medicine. 41巻・4号. 409-415 (2004)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 西村 正樹: "Alzheimer病:Aβの生成抑制による治療戦略"最新医学. (印刷中). (2004)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chen F, et al.: "Nicastrin binds to membrane-tethered Notch."Nature Cell Biol. 3(8). 751-754 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Rozmahel R,.et al.: "Normal brain development in PS1 hypomorphic mice with markedly reducedγ-secretase cleavage of βAPP."Neurobiol Aging. 23(2). 187-194 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wang HQ, et al.: "Follistatin-related gene (FLRG) expression in human endometrium sex steroid hormones regulate the expression of FLRG in cultured human endometrial stromal cells."J Clin Endocrinol Metab. 88(9). 4432-4439 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Araki Y, et al.: "Coordinated metabolism of Alcadein and amyloidβ-protein precursor regulates FE65-dependent gene transactivation."J Biol Chem. (in press). (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiraishi H, et al.: "PEN-2 enhances γ-secretase after presenilin heterodimer formation."J Neurochem. in press). (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura M: "Nicastrin as a component of presenilin complexes."Dementia Japan. 15(1). 64-67 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura M: "Presenilin-Nicastrin complexes andγ-secretase."J Clin Exp Med. 198(5). 369-372 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura M: "βand γ-secretase as therapeutic targets for Alzheimer's disease"J Clin Exp Med. 208(5). 443-448 (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishimura M: "Generation of amyloid βand its regulatory mechanism."Mol Med. 41(4). 409-414 (2004)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ishimura M: "Therapeutic strategy for Alzheimer disease: inhibition of amyloid βgeneration."Saishin Igaku. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hua-Qin Wang et al.: "Follistatin-related gene (FLRG) expression in human endometrium : sex steroid hormones regulate the expression of FLRG in cultured human endometrial stromal cells."J Clin Endocrinol Metab. 88巻・9号. 4432-4439 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 西村 正樹: "βおよびγセクレターゼを標的としたAlzheimer病の分子治療"医学のあゆみ. 208巻・5号. 443-448 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Rozmahel R, et al.: "Normal brain development in PS1 hypomorphic mice with markedly reduced γ-secretase cleavage of β-APP"Neurobiology and Aging. 23. 187-194 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Fusheng Chen: "Nicastrin binds to membrane-tethered Notch"Nature Cell Biology. 3・8. 751-754 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Richard Rozmahel: "Normal brain development in PS1 hypomorphic mice with markedly reduced γ-secretase cleavage of βAPP"Neurobiology of Aging. 23・2. 187-194 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 西村正樹: "アルツハイマー病プレセニリン・ニカストリン複合体とγセクレターゼ"医学のあゆみ. 198・5. 369-372 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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