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Lnkファミリーアダプター蛋白質による増殖・分化シグナル制御の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 13470069
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 免疫学
研究機関東京大学

研究代表者

高木 智  東京大学, 医科学研究所, 助教授 (10242116)

研究分担者 刈米 アイ  東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (50114450)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
2002年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワード免疫学 / 細胞増殖 / シグナル伝達 / アダプター蛋白質 / 再生医療 / 骨髄移植 / B細胞 / 造血幹細胞 / 増殖、分化 / Lnk / APS / SH2-B
研究概要

リンパ系組織に発現するLnk及びそのファミリーアダプター蛋白質に着目し、その生理作用及び免疫系の構築および維持における役割について解析を進めた。
lnk欠損マウスではB前駆細胞の過剰増殖が認められ、その一因がlnk欠損によるc-Kit増殖シグナルの亢進であることを示した。c-Kitは造血前駆細胞の主要な増殖因子受容体であるので、より未熟な造血前駆細胞でのlnk欠損の影響を検討した。lnk欠損マウスの骨髄では、造血幹細胞を含む分化抗原陰性c-Kit陽性Sca-1陽性分画が増加しており、CFU-Sを形成する多能性前駆細胞も増加していた。競合的骨髄再構築法によりlnk欠損造血幹細胞の造血能が飛躍的に亢進していることを明らかにした。c-Kit膜貫通部に欠失を持つWマウスと交配したところ、lnk欠損W/+マウスでは造血前駆細胞の増加が正常化に向かい、これにはc-Kitシグナルの増強が主因となっていると考えられた。一方、造血能の亢進はlnk損W/+マウスでも正常化せず、これにはLnk依存性c-Kit非依存性シグナルの制御破綻も関与すると考えられた。Lnkをリンパ球系細胞で過剰発現するトランスジェニックマウスではB細胞分化がproB細胞の段階で障害され、Lnkがc-Kit以外のシグナルにも抑制作用を持つことを確認した。Lnkによるc-Kit増殖シグナルの制御機構についてはマスト細胞株を用いて検討し、LnkがGab2リン酸化やそれに続くMAPK活性化を抑制し増殖シグナルを抑制することを示した。
また、Lnkファミリー蛋白質群の生理作用を明らかにするため、SH2-B欠損マウス及びAPS欠損マウスを作製した。SH2-Bが生殖器官の成熟に重要な分子であること、APSがB-1細胞の増殖維持に重要な機能を持つことを明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Takaki, S.: "Impaired Lymphopoiesis and Altered B Cell Subpopulations in Mice Overexpressing Lnk Adaptor Protein"J. Immunol.. 170・2. 703-710 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Ohtsuka: "SH2-B is Required for Both Male and Female Reproduction"Mol. Cell. Biol.. 22・9. 3066-3077 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaki, S.: "Enhanced Hematopoiesis by Hematopoietic Progenitor Cells Lacking Intracellular Adaptor Protein, Lnk"J. Exp. Med.. 195・2. 151-160 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, A.: "Identification and Characterization of a Transcriptional Regulator for the lck Proximal Promoter"J. Biol. Chem.. 276・21. 18082-18089 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kouro, T.: "Bruton's tyrosine kinase is required for signaling the CD79b-mediated pro-B to pre-B cell transition"Int. Immunol.. 13・4. 485-493 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moon, B.G.: "Functional dissection of the cytoplasmic subregions of the interleukin-5 receptor alpha chain in growth and immunoglobulin G1 switch recombination of B cells"Immunology. 102・3. 289-300 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaki S, Tezuka Y, Sauer K, Kubo C, Kwon S, Armstead E, Nakao K, Katsuki M, Perlmutter RM, Takatsu K: "Impaired lymphopoiesis and altered B cell subpopulations in mice overexpressing lnk adaptor protein"Jimmunol. 170. 703-710 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohtsuka S, Takaki S. Iseki M, Miyoshi K, Nakagata N, Kataoka Y, Yoshida N, Takatsu K, Yoshimura A: "SH2-B is required for both male and female reproduction"Mol Cell Biol. 22. 3066-3077 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K: "Enhanced hematopoiesis by hematopoietic progenitor cells lacking intracellular adaptor pro tein, Lnk"J Exp Med. 195. 151-160 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada A^*, Takaki S^* (^* equally contributed authors), Hayashi F, Georgopoulos K, Perlmutter RM, Takatsu K: "Identification and characterization of a transcriptional regulator for the lck proximal promoter"J Biol Chem. 276. 18082-18089 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moon BG, Yoshida T, Shiiba M, Nakao K, Katsuki M, Takaki S. Takatsu K: "Functional dissection of the cytoplasmic subregions of the IL-5R a chain in growth and IgG1 switch recombination of B cells"Immunology. 102. 289-300 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kouro T, Nagata K, Takaki S. Nisitani S, Hirano M, Wahl MI, Witte OW, Karasuyama H, Takatsu K: "Bruton's tyrosine kinase is required for signaling the CD79b-mediated pro-B to pre-B cell transition"lnt Immunol. 13. 485-493 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaki, S.: "Impaired lymphopoiesis and altered B cell subpopulations in mice overexpressing Lnk adaptor protein"J. Immunol.. 170・2. 703-710 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Ohtsuka, S.: "SH2-B is required for both male and female reproduction"Mol. Cell. Biol.. 22・9. 3066-3077 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takaki, S.: "Enhanced hematopoiesis by hematopoietic progenitor cells lacking intracellularadaptor protein, Lnk"J. Exp. Med.. 195・2. 151-160 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada, A.: "Identification and characterization of a transcriptional regulator for the lck proximal promoter"J. Biol. Chem.. 276・21. 18082-18089 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kouro, T.: "Bruton's tyrosine kinase is required for signaling the CD79b-mediated pro-B to pre-B cell transition"Int. Immunol.. 13・4. 485-493 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Moon, B.G.: "Functional dissection of the cytoplasmic subregions of the IL-5Rα chain in growth and IgG1 switch recombination of B cells"Immunology. 102・3. 289-300 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takaki, S.: "Enhanced hematopoiesis by hematopoietic progenitor cells lacking intracellularadaptor protein, lnk"J.Exp.Med.. 195. 151-160 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ohtsuka, S.: "SH2-B is required for both male and female reproduction"Mol.Cell.Biol.. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Moon, B.G.: "Functional dissection of the cytoplasmic subregions of the IL-5Rα chain in growth and lgG1 switch recombination of B cells"Immunology. 102. 289-300 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kouno, T.: "Bruton's tyrosine kinase is required for signaling the CD79b-mediated pro-B to pre-B cell transition"Int.Immunol.. 13. 485-493 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada, A.: "Identification and characterization of a transcriptional regulator for the lck proximal promoter"J.Biol.Chem.. 276. 18082-18089 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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