リンパ球細胞接着分子の機能とその自己免疫疾患における臨床的意義の解析

• 研究課題/領域番号: 13470107
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50190210) ; 渡辺 すみ子 (渡邊 すみ子) 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (60240735) ; 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794) ; 河崎 寛 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80280957)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 16,300千円 (直接経費: 16,300千円); 2002年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2001年度: 11,500千円 (直接経費: 11,500千円)
• キーワード: β1インテグリン / シグナル分子 / Cas-L / 関節リウマチ / taxトランスジェニックマウス / Fyn / lck / チロシンリン酸化 / T細胞 / CD45RAナイーブ / CD45ROメモリー / CD9 / 共刺激 / アポトーシス / 自己抗原 / β2GPI

研究概要

β1インテグリン分子の下流シグナル分子Cas-LはヒトT細胞のIL-2産生や細胞遊走に重要な役割を果たしている。我々はβ1インテグリン分子下流のシグナル分子であるCas-L(Crk-associated substrate lymphocyte type)の関節リウマチの病態における役割を検討した。このためにヒトT細胞白血病ウイルスタイプ1(HTLV-1)taxトランスジェニックマウス及び関節リウマチ患者の滑膜検体を用いた。taxトランスジェニックマウスで関節炎を発生したマウス(Atg)は関節炎を発生していないtaxトランスジェニックマウス(Ntg)やその正常マウス(G)と比して脾細胞の細胞遊走能は有意に亢進していた。また脾細胞へのCas-L蛋白の発現及びそのチロシンリン酸化はAtgにおいて、Ntg及びCtと比して有意に亢進していた。さらにSrc型チロシンキナーゼであるFyn及びlckキナーゼの自己リン酸の亢進も伴っていた。さらに免疫組織染色の結果、Cas-L陽性リンパ球がAtgの病変関節に浸潤していた。さらにヒト関節リウマチ患者滑膜組織においてもCas-L陽性リンパ球、特にCD3陽性T細胞が関節炎症部位に多く浸潤していることが明らかになった。これらの結果からCas-Lは関節リウマチの病変に重要な役割を果たしており、さらにCas-Lシグナル分子のシグナルを阻害するような薬剤が関節リウマチなどの治摩に用いうる可能性を示唆した。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki T: "MICAL, a novel CasL interacting molecule, associates with vimentin"J Biol Chem. 277. 14933-14941 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] lwata S: "Distinctive signaling pathways through CD82 and β1 integrins in human T cells"Eur.J.Immunol. 32. 1328-1337 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hisakawa N: "Aberrant responsiveness to RANTES in synovial fluid T cells from patients with rheumatoid arthritis"J.Rheumatol. 29. 1124-1134 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hase H: "CD27 and CD40 inhibit p53-independent mitochondrial pathways in apoptosis of B cells induced by B cell receptor ligation"J Biol Chem. 277. 46950-46958 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ouchida R: "Suppression of NF-kappaB-dependent gene expression by a hexamethylene bisacetamide-inducible protein HEXIM1 in human vascular smooth muscle cells"Genes Cells. 8. 95-107 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miyake-Nishijima R: "Role of Crk-associated substrate lymphocyte type in the pathophysiology of rheumatoid arthritis in tax transgenic mice and in humans"Arthr. And Rheum. (印刷中).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki T, Nakamoto T, Ogawa S, Seo S, Matsumura T, Tachibana K, Morimoto C, Hirai H: "MICAL, a novel CasL interacting molecule, associates with vimentin"J Biol Chem. 277. 14933-14941 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwata S, Kobayashi H, Nishijima R, Sasaki T, Souta A, Nori M, Hosono O, Kawasaki H, Tanaka H, Morimoto C: "Distinctive signaling pathways through CD82 and β1 integrins in human T cells"Eur. J. Immunol.. 32. 1328-1337 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hisakawa N, Tanaka H, Hosono O, Nishijima R, Ohashi Y, Saito S, Nishiya K, Hashimoto K, Morimoto C.: "Aberrant Responsiveness to RANTES in Synovial Fluid T cells ten Patients with Rheumatoid Arthritis"J. Rheumatol.. 29. 1124-1134 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hase H, Kanno Y, Kojima H, Morimoto C, Okumura K, Kobala T: "CD27 and CD40 inhibit p53-independent mitochondrial pathways in apoptosis of B cells induced by B cell receptor ligation"J Biol Chem. 277. 46950-46958 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ouchida R, Kusuhara M, Shimizu N, Hisada T, Makino Y, Morimoto C, Handa H, Ohsuzu F, Tanaka H: "Suppression of NF-kappaB-dependent gene expression by a hexamethylene bisacetamide-inducible protein HEXIM1 in human vascular smooth muscle cells. Genes Cells"Genes Cells. 8. 95-107 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyate-Nishijima R, Iwata S, Saijo S, Kobayashi H, Kobayshi S, Souta-Kuribara A, Hosono O, Kawasaki H, Tanaka H, Ikeda E, Okada Y, Iwakura Y, Morimoto C: "Role of Crk-associated substrate lymphocyte type in pathophysiology of rheumatoid arthritis in tax transgenic mice and humans"Arthr. & Rheum.. In press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki T.: "MICAL, a novel CasL interacting molecule, associates with vimentin"J Biol Chem. 277. 14933-14941 (2002)
• [文献書誌] Iwata S.: "Distinctive signaling pathways through CD82 and β1 integrins in human T cells"Eur. J. Immunol.. 32. 1328-1337 (2002)
• [文献書誌] Hisakawa N.: "Aberrant Responsiveness to RANTES in Synovial Fluid T cells from Patients with Rheumatoid Arthritis"J. Rheumatol.. 29. 1124-1134 (2002)
• [文献書誌] Hase H.: "CD27 and CD40 inhibit p53-independent mitochondrial pathways in apoptosis of B cells induced by B cell receptor ligation"J Biol Chem. 277. 46950-46958 (2002)
• [文献書誌] Ouchida R.: "Suppression of NF-kappaB-dependent gene expression by a hexamethylene bisacetamide-inducible protein HEXIM1 in human vascular smooth muscle cells"Genes Cells. 8. 95-107 (2002)
• [文献書誌] Miyake-Nishijima R.: "Role of Crk-associated substrate lymphocyte type in pathophysiology of rheumatoid arthritis in tax transgenic mice and humans"Arthr. And Rheum.. (印刷中).
• [文献書誌] Iwata S: "Distinctive signaling pathways through CD82 and β lintegrins in human T cells"Eur.J.Immunol. (印刷中).
• [文献書誌] Hisakawa N: "Aberrant Responsiveness to RANTES in Synovial Fluid T cells from Patients with Rheumatoid Arthritis"J.Rheumatol.. (印刷中).
• [文献書誌] Ohnuma K: "Soluble CD26/dipeptidyl peptidase IV induces T cell proliferation through CD86 up-regulation on APCs"J Immunol.. 167. 6745-6755 (2001)
• [文献書誌] Ishii T: "CD26-mediated signaling for T cell activation occurs in lipid rafts through its association with CD45RO"Proc Natl Acad Sci USA. 98. 12138-12143 (2001)
• [文献書誌] Honma T: "Recognition of cell surface GD3 by monoclonal antibody anti-6C2 in rheumatoid arthritis synovial fluid : expression on human T cells with transendothelial migratory activity"Arthritis Rheum. 44. 296-306 (2001)
• [文献書誌] Aytac U: "Expression of CD26 and its associated dipeptidyl peptidase IV enzyme activity enhances sensitivity to doxorubicin-indused cell cycle arrest at the G(2)/M checkpoint"Cancer Res. 61. 7204-7210 (2001)