動脈硬化形成過程における血管内皮細胞のアポトーシスの意義の解析

• 研究課題/領域番号: 13470141
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平田 恭信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70167609)
• 研究分担者: 佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80345214) ; 鈴木 越 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40313134)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 11,100千円 (直接経費: 11,100千円); 2003年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2002年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2001年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
• キーワード: カルシニューリン / 動脈硬化 / MCP-1 / アデノウイルス / 血管平滑筋 / マクロファージ / アポトーシス / アンジオテンシンII / 細胞内シグナル / NFAT3 / calcineurin / MEF2A

研究概要

我々はこれまで種々の心血管作働物質の循環器病における病態生理的役割を検討してきた。これらの物質は単に血管緊張度を調節するばかりでなく、体液量調節さらには細胞の増殖肥大にも重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。さらに近年、細胞内情報伝達機構の解明が進み、血管拡張性物質と血管収縮性物質のクロストークさらには細胞のアポトーシスが動脈硬化の発生に関わっていることが示唆されている。そこで本研究では代表的な血管収縮物質であるアンジオテンシンII(AII)ならびに血管拡張物質であるアドレノメデュリン(AM)についてアポトーシスを含めて血管構成細胞における作用を検討した。(a)細胞においてAIIにより転写因子であるMEF2AおよびNFATを介する転写が亢進することが示された。AIIによる血管平滑筋の脱分化、肥大は少なくとも一部はこれらの転写因子を介する。(b)calcineurinは血管平滑筋でMCP-1の発現を増加させ血管の炎症を促進し、新しい動脈硬化の発生機序の存在が明らかになった。(c)インスリン抵抗性ラットでは血管内皮・平滑筋機能障害が存在するが、statinの投与により改善する。この機序としてstatinは血管におけるRhoの活性化を抑制してeNOSをupregulateし、平滑筋の過収縮を改善し、インスリン抵抗性における血管障害に対して抑制的に働いている。(d)血管内皮細胞ではAMPKが抗アポトーシス作用を発揮する。この作用の少なくとも一部はPI3K/Akt pathwayによるGSK-3bリン酸化を介している。(e)AMおよびNOは内皮細胞のアポトーシスをcGMP非依存性に抑制する。(f)AMによるNO遊離の細胞内作用機序を検討したところ、AMもPI3K/Aktを介したNO産生の促進によって血管緊張度や血管新生を調節している。以上よりこれらの因子の制御により新しい動脈硬化の抑制法を開発したいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Sata M, Sugawara S, Yoshizumi M, Ouchi Y, Hirata Y, Nagai R: "Acute and chronic smooth muscle cell apoptosis after mechanical vascular injury can occur independently of the fas-death pathway."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 1733-1737 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y 他: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene."Circ Res. 90. 657-663 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sata M., Hirata Y 他: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis."Nat Med. 29. 403-409 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki E, Nishimatsu H, Satonaka H, Walsh K, Goto A, Omata M, Fujita T, Nagai R, Hirata Y: "Angiotensin II induces myocyte enhancer factor 2- and calcineurin/ nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes."Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shindo T, Manabe I, Maemura K, Sata M, Hirata Y, Kadowaki T, Nagai R, etc.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling."Nat Med. 8. 856-863 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Abe M, Sata M, Nishimatsu H, Nagata D, Suzuki E, Terauchi Y, Kadowaki T, Matsuo H, Hirata Y, Nagai R: "Adrenomedullin augments collateral development in response to acute ischemia."Biochem Biophys Res Commun. 306. 10-15 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sata M, Tanaka K, Ishizaka N, Hirata Y, Nagai R: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular injury."Arterioscler Thromb Vase Biol. 23. 1548-1552 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka K, Hirata Y 他: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circ Res. 93. 783-790 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Satonaka H, Hirata Y 他: "Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (In press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Niu P, Hirata Y 他: "Protective Effects of Endogenous Adrenomedullin on Cardiac Hypertrophy, Fibrosis, and Renal Damage."Circulation. (In press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sata M, Sugiura S, Yoshizumi M, Ouchi Y, Hirata Y, Nagai R: "Acute and chronic smooth muscle cell apoptosis after mechanical vascular Injury can occur independently of the fas-death pathway."Arterioscler Thromb Vasc Blob. 21. 1733-1737 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y, Shindo T, Kurihara H, Kakoki M, Nagata D, Hayakawa H, Satonaka H, Sata M, Tojo A, Suzuki E, Kangawa K, Matsuo H, Kitamura T, Nagai R: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene."Circ Res. 90. 657-663 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sata M, Saiura A, Kunisato A, Tojo A, Okada S, Tokuhisa T, Hirai H, Makuuchi M, Hirata Y, Nagai R: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate In the pathogenesis of atherosclerosis."Nat Med. 8. 403-409 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki E, Nishimatsu H, Satonaka H, Walsh K, Goto A, Omata M, Fujita T, Nagai R, Hirata Y: "Angiotensin II induces myocyte enhancer factor 2-and calcineurin/nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes."Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shindo T, Manabe I, Fukushima Y, Tobe K, Aizawa K, Miyamoto S, Kawai-Kowase K, Moriyama N, Imai Y, Kawakami H, Nishimatsu H, Ishikawa T, Suzuki T, Morita H, Maemura K, Sofa M, Hirata Y, Komukai M, Kagechika H, Kadowaki T, Kurabayashi M, Nagai R: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling."Nat Med. 8. 856-863 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Abe M, Sofa M, Nishimatsu H, Nagata D, Suzuki E, Terauchi Y, Kadowaki T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H, Hirata Y, Nagai R: "Adrenomedullin augments collateral development in response t o acute ischemia."Biochem Biophys Res Commun. 306. 10-15 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sofa M, Tanaka K, Ishizaka N, Hirata Y, Nagai R: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular Injury."arterioscler Thromb Vasc Biol. 23. 1548-1552 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circ Res. 93. 783-790 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Satonaka H, Suzuki E, Nishimatsu H, Takeda R, Goto A, Fujita T, Nagai R, Hirata Y: "Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Niu P, Shindo T, Iwata H, Iimuro S, Takeda N, Zhang Y, Ebihara A, Suematsu Y, Kangawa K, Hirata Y, Nagai R: "Protective Effects of Endogenous Adrenomedullin on Cardiac Hypertrophy, Fibrosis, and renal Damage."Circulation. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Satonaka H, Hirata Y 他: "Calcineurin promotes the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in vascular myocytes and mediates vascular inflammation."Circ Res. (in press). (2004)
• [文献書誌] Tanaka K, Hirata Y 他: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circ Res. 93. 783-790 (2003)
• [文献書誌] Sata, M, Hirata, Y 他: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular injury."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 23. 1548-1552 (2003)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y 他: "Endothelial responses of the aorta from adrenomedullin transgenic mice and knockout mice."Hypertens Res. 26 Suppl. S79-S84 (2003)
• [文献書誌] Abe M, Hirata Y 他: "Adrenomedullin augments collateral development in response to acute ischemia."Biochem Biophys Res Commun. 306. 10-15 (2003)
• [文献書誌] Fukino K, Hirata Y 他: "Genetic background influences therapeutic effectiveness of VEGF."Biochem Biophys Res Commun. 310. 143-147 (2003)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Suzuki E, Hirata Y et al.: "Angiotensin II induces myocyte enhancer factor 2-and calcineurin/nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes"Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene"Circ Res. 90. 657-663 (2002)
• [文献書誌] Shindo T, Hirata Y et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Med. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Mouse genetic evidence that tranilast reduces smooth muscle cell hyperplasia via a p21(WAF1)-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22. 1305-1309 (2002)
• [文献書誌] Suzuki N, Hirata Y et al.: "Orthogonality of calcium concentration and ability of 4,5-diaminofluorescein (DAF-2) to detect NO"J Biol Chem. 277. 47-49 (2002)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y, et al.: "Endothelial nitric oxide synthase is essential for the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin to promote collateral growth in response to ischemia"FADEB J. 15. 2530-2532 (2001)
• [文献書誌] Nagata D, Hirata, Y et al.: "Transcriptional activation of the cyclin D1 gene is mediated by multiple cis elements including SP1 sites and a cyclic AMP responsive element in vascular endothelial cells"J Biol Chem. 276. 662-669 (2001)
• [文献書誌] Nishimatsu A, Hirata Y, et al.: "Adremomedullin Induces Endothelium-Dependent Vasorelaxation via the Phosphatidylinositol 3 Kinase/Akt-Dependent Pathway in Rat Aorta"Circ Res. 89. 63-70 (2001)
• [文献書誌] Saiura A, Hirata Y, et al.: "Circulating smooth muscle progenitor cells contribute to atherosclerosis"Nature Med. 7. 382-383 (2001)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y, et al.: "Acute and chronic smooth muscle cell apoptosis after mechanical vascular injury can occur independently of the fas-death pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 1733-1737 (2001)
• [文献書誌] Hirata Y et al.: "Measurement of plasma brain natriuretic peptide level as a guide for cardiac overload"Carduiovasc Res. 51. 585-591 (2001)