遺伝子異常に起因する心不全の病態解明と治療法の開発に関する研究

• 研究課題/領域番号: 13470142
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円); 2003年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2002年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2001年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
• キーワード: 遺伝子 / 心不全 / 心筋症 / ストレッチ反応 / Z帯 / 高血圧 / 多型 / 変異 / 肥大型心筋症 / 拡張型心筋症 / Cypher変異 / PKC / カルサルチン / Tcap / カベオリン / 遺伝子変異 / トランスジェニックマウス / タイチン / MLP / ミオシン脱リン酸化 / 心肥大 / テレトニン

研究概要

特発性心筋症は原因不明の心筋疾患として定義され、難治性心不全や突然死を来たす予後不良の疾患である。また、高血圧性心筋症は高血圧の存在下に特発性心筋症と類似した病態を呈する。このような心筋症の病因や病態形成には遺伝的な要因が関与すると考えられている。そこで本研究では、特発性心筋症年高血圧心筋症の発症と密接に関連する遺伝子変異や、遺伝子多型を特定し、その機能変化の解明を通じて、難治性心不全の発症に関わる分子メカニズムを明らかにすること、さらにそれらの知見を心不全治療法の開発に資することを目的とした本研究によって、(1)タイチン,Tcap, MLP, Cyperなどの筋Z帯構成要素の変異が心筋症の原因となること、(2)拡張型心筋症変異によって筋Z帯要素間の結合性が減弱するが肥大型心筋症変異では逆に結合性が増強すること、(3)心筋への圧負荷ないし容量負荷によるストレッチ反応にはMLP-Tcap-Titin複合体が関与し、このZ帯複合体がセンサー機能を有すること、(4)ストレッチ反応にはZ帯タンパクのリン酸化制御が関わること、(5)Tcapに精合する新規増殖因子様タンパクの変異が高血圧症心筋症仁有意に関連すること、(6)当該増殖因子様タンパク変異はTcapとの結合を低下させることを明らかにした。さらに、(7)これらの変化が筋収縮のカルシウム盛受性制御の異常とも密接に関わること、(8)筋収縮のカルシウム感受性を人為的に増強させたM21トランスジュニックマウスが心肥大と突然死を来たす心筋症動物モデルとなることを示した。これらの知見は筋Z帯タンパク間の結合性を修飾変化させることで、ストレッチ反応のリン酸化制御事よび筋収縮緯のカルシウム感受性制御をターゲットとする治療法の開発が可能であるととを示唆する。

研究成果

• [文献書誌] Lee WH, Hwang TH, Kimura A, Park SW, Satoh M, Nishi H, Harada H, Toyama J.: "Different expressivity of a venticular essential light chain gene Ala57Gly mutation in familial hypertrophic cardiomyopathy."Am.Heart J.. 141. 184-189 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arimura T, Suematsu N, Zhou YB, Nishimura J, Satoh S, Takeshita A.: "Identification, characterization and functional analysis of heart-specific myosin light chain pohsphatase small subunit."J.Biol.Chem.. 276. 6073-6082 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Soejima T, Kawamoto S, Akai J, Miyoshi O, Arai Y, Morohka T, Matsuo S, Niikawa N, Kimura A, Okubo K, Mukai T: "Isolation of novel heart-specific genes using the bodymap."Genomics. 74. 115-120 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kimura A, Itoh-Satoh M, Hayashi T, Takahashi M, Arimura T: "Molecular etiology of idiopathic cardiomyopathy in Asian populations."J Cardiol.. 37. S139-S146 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shirai N, Makita N, Sasaki K, Yokoi H, Sakuma I, Sakurada H, akai J, Kimura A, Hiraoka M, Kitabatake A: "Implication of an overlapping Na channelopathy in an idiopathic ventricular fibrillation associated witha a cardiac Na channel mutation."Cardiovasc Res.. 53. 348-354 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Itho-Satoh M, Hayashi T, Nishi H, Koga Y, Arimura T, Ueda K, Hohta S, Nouchi T, Takahashi M, Hiroe M, Marumo F, Imaizumi T, Yasunami M, Kimura A: "Titin mutations as the molecular basis for dilated cardiomyopathy."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 291. 385-393 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Harada H, Kimura A, Fukino K, Yasunaga S, Nishi H, Emi M: "Genomic structure and eight exonic polymorphisms of the human N-cadherin gene."J Hum.Genet. 47. 330-332 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kuroda N, Ohnishi Y, Kimura A, Yokoyama A: "Clinical significance of T-wave alternans in hypertrophic cardiomyopathy"Circ.J.. 66. 457-462 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsumori A, Fukawa Y, Hasegawa K, Sato Y, Nakagawa H, MOrikawa Y, Miura K, Ohno Y, Inaba Y, Sasayama S, Fujiwara H, Hiroe M, Hori M, Imaizumi T, Inoko H, Izumi T, Kawai S, Kawana M, Kimura A, Kitabatake A, Kitamura S, Kitaura Y, Matsuzaki M, Nagai R, Ogawa S, Shimada T, Simotohno K, Takeda N, Takihara K, Tanaka M, Tei T, Toyo-oka T, Yamaguchi I, Yokoyama M, Yutani C: "Epidomiologic and clinical characteristics of cardiomyopathies in Japan : Analysis by nationwide surveys."Cir.J.. 66. 323-336 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Knoll R, Hoshijima M, Hoffmann HM, Person V, Lorenzen-Schmidt I, Bang M-L, Hayashi T, Shiga N, Yasukawa H, Schaper W, McKenna W, Yokoyama M, Schork J, Jeffrey H, Omens J, Andrew D, McCulloch A, Kimura A, Gregorio CC, Poller W, Schaper J, Schultheless HP, Chien KR: "The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a Z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy."Cell. 111. 943-955 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hayashi T, Arimura T, Ueda K, Shibata H, Hohda S, Takahashi M, Hori H, Koga Y, Oka N, Imaizumi T, Yasunami M, Kimura A: "Identification and functional analysis of a caveolon-3 mutation associated with familial hyoertrophic cardiomyopathy."Biochem.Biophys.Res.Commun. 313. 178-184 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arimura T, Hayashi T, Terada H, Lee SY, Zhou Q, Takahashi T, Ueda K, Nouchi T, Hohda S, Sibutani M, Hirose M, Chen J, Park JE, Yasunami M, Hayashi H, Kimura A: "A Cyher/ZASP mutation associated with dilated cardiomyopathy alters the binding affinity to protein kinase C"J.Biol.Chem.. 279. 6746-6752 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ogimoto A, Hamada M, Nakaura J, Shigematsu Y, Hara Y, Ohtsuka T, Morishima A, Kimura A, Miki T, Hiwada K: "17-year-old follow-up study of a patient with obstructive hypertrophic cardiomyopathy with a deletion mutation in the cardiac myosin binding protein C gene."Circ J. 68. 174-177 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Komamura K, Iwai N, Kokame K, Yasumura Y, Kim J, Yamagishi M, Morisaki T, Kimura A, Tomoike H, Kitakaze M, Miyatake K: "The role of a common TNNT2 polymorphism in cardiac hypertrophy."J.Hum.Genet.. 49. 129-133 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kimura A, Hayashi T, Itoh-Satoh M, Arimura T, Lee WH, Lee SY, Park JE: "Cardiomyopathies and Heart Failure : Biomolecular, Infections and Immune Mechanisms"Klumer Academic Publishers. 415-428 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kimura A, Itoh-Satoh M, Hayashi T, Takahashi M, Arimura T, Yaunami M, Lee SY, Hwang TH, Lee WH, Park JE: "Frontiers in Cardiovascular Health"Klumer Academic Publishers. 196-206 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Aizawa Y, et al.: "A novel mutation in FKBP12.6 binding region of the human cardiacryanodine receptor gene (R2401H) in Japanese patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycadia."Int J Cardiol. (in press).
• [文献書誌] Hayashi T, et al.: "Identification and functional analysis of a caveolon-3 mutation associated with familial hypertrophic cardiomyopathy."Biochem.Biophys.Res.Commun. 313. 178-184 (2004)
• [文献書誌] Arimura T, et al.: "A Cypher/ZASP mutation associated with dilated cardiomyopathy alters the binding affinity to protein kinase C."J.Biol.Chem.. 279. 6746-6752 (2004)
• [文献書誌] Ogimoto A, et al.: "17-year follow-up study of a patient with obstructive hypertrophic cardiomyopathy with a deletion mutation in the cardiac myosin binding protein C gene."Circ J.. 68. 174-177 (2004)
• [文献書誌] Kimura A, et al.: "In Cardiomyopathies and Heart Failure ; Biomolecular, Infectious and Immune Mechanisms (ed. Matsumori A)"klumer Academic Publishers, Boston. 415-428 (2003)
• [文献書誌] Kimura A, et al.: "In Frontiers in Cardiovascular Health (eds. Dhalla NS, Chockalingam A, Berkovitz HI, Singal PK)"Klumer Academic Publishers, Boston. 195-206 (2003)
• [文献書誌] Shirai N, et al.: "Implication of an overlapping Na channelopathy in an idiopathic ventricular fibrillation associated with a cardiac Na channel mutation"Cardiovase Res.. 53. 348-354 (2002)
• [文献書誌] Itoh-Satoh M, et al.: "Titin mutations as the molecular basis for dilated cardionayopathy"Biochem. Biophys. Res. Commun. 291. 385-393 (2002)
• [文献書誌] Knoell R, et al.: "The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a Z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy"Cell. 111. 943-955
• [文献書誌] Kimura A, et al.: "Proceedings of ICCHF (eds. Matsumori A, et al.)"Klumer Academic Publishers, Boston(印刷中).
• [文献書誌] Kimura A, et al.: "Frontiers in Cardiovascular Health (eds. Dhalla NS, et al.)"Klumer Academic Publishers, Boston(印刷中).
• [文献書誌] Arimura T, Suematsu N, Zhou YB, et al.: "Identification, characterization and functional analysis of heart-specific myosin light chain phoshatase small subunit"J. Biol. Chem.. 276. 6073-6082 (2001)
• [文献書誌] Soejima T, Kawamoto S, Akai J, et al.: "Isolation of novel heart-specific genes using the bodymap"Genomics. 74. 115-120 (2001)
• [文献書誌] Kimura A, Itoh-Satoh M, Hayashi T, et al.: "Molecular etiology of idiopathic cardiomyopathy in Asian populations"J Cardiol.. 37. S139-S146 (2001)
• [文献書誌] Shirai N, Makita N, Sasaki K, et al.: "Implication of an overlapping Na channelopathy in an idiopathic ventricular fibrillation associated with a cardiac Na channel mutation"Cardiovasc Res.. 53. 348-354 (2002)
• [文献書誌] 1toh-Satoh M, Hayashi T, Nishi H, et al.: "Titin mutations as the molecular basis for dilated cardiomyopathy"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 291. 385-393 (2002)