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新たながん特異抗原の同定と造血器腫瘍に対する細胞免疫療法への応用

研究課題

研究課題/領域番号 13470206
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関愛媛大学

研究代表者

安川 正貴  愛媛大学, 医学部, 助教授 (60127917)

研究分担者 薬師神 芳洋  愛媛大学, 医学部, 助手 (30294797)
阿部 康人  愛媛大学, 医学部, 助教授 (30184229)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
13,800千円 (直接経費: 13,800千円)
2002年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
2001年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
キーワードがん抗原 / 免疫療法 / 白血病 / 細胞傷害性T細胞 / HLA / WT1 / テロメラーゼ / HLA-A24 / 肺がん / 自殺遺伝子
研究概要

新たな造血器腫瘍関連抗原の同定と、それらを標的とした細胞免疫療法の開発を目的に研究を行ない、下記の結果を得た。1)HLA-A24拘束性白血病特異的CTLを誘導する新たなWT1由来ペプチドを同定した。また、WT1特異的CTLは白血病に限らず、肺がん細胞に対しても強い細胞傷害性を示すことを明らかにした。肺がん細胞株移植ヌードマウスに、WT1特異的CTLクローンを静脈内移入したところ腫瘍細胞増殖の抑制が認められ、生存期間の明らかな延長が得られた。2)骨髄腫細胞もWT1特異的CTLによる細胞傷害性に強い感受性を有することを示した。3)BCR-ABL特異的CD4陽性T細胞クローンは、K562細胞添加樹状細胞に対してIFN-γ産生を示した。この反応は、拘束HLA-DR分子を共有する樹状細胞においてのみ認められ、抗HLA-DR抗体添加によって阻止された。他方、DEK-CAN特異的CD4陽性T細胞クローンは、FKH-1細胞添加樹状細胞に対してのみHLA-DR拘束性にIFN-γ産生を示した。また、CD4陽性T細胞は、ネクローシスおよびアポトーシス白血病細胞添加樹状細胞に対してほぼ同程度の反応性を示した。4)Fas欠損家系ならびにperforin欠損家系由来細胞を用いてCTLの細胞傷害機構を解析した。その結果、ヒトCTLにおいては、CD8+CTLに加えてCD4+CTLも主要な細胞傷害経路は、perforin/granzyme経路であることが判明した。高度悪性群リンパ腫に高発現する遺伝子をdifferential display法によって検索したところ、Aurora-2遺伝子がクローニングできた。Aurora-2は、正常組織においては精巣に強い発現が認められるのみであったが、腫瘍組織においては造血器腫瘍をはじめ種々の悪性腫瘍に高頻度に発現が認められた。白血病特異的CD8陽性CTLをHVSで不死化し、単純ヘルペスウイルスTK遺伝子を導入した。その結果、HVS不死化CTLは特異的細胞傷害性を維持したままIL-2依存性に増殖を続けた。さらに、これらのCTLクローンはガンシクロビル添加によって短期間にほとんど全て死滅することが確認された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Hamada, M., Yasukawa, M.et al.: "Aurora2/BTAK/STK15 is involved in cell-cycle checkpoint and cell survival of aggressive non-Hodgkin's lymphoma"British Journal of Haematology. (In press). (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yanai, F., Yasukawa, M, et al.: "Essential roles of perforin in antigen-specific cytotoxicity mediated by human CD4^+ T lymphocytes: analysis using the combination of hereditary perforin-deficient effector cells and Fas-deficient target cells"Journal of Immunology. 170. 2205-2213 (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makita, M., Yasukawa.M., et al.: "Leukemia-associated fusion proteins, dek-can and bcr-abl, represent immunogenic HLA-DR-restricted epitopes recognized by fusion peptide-specific CD4^+ T lymphocytes"Leukemia. 16. 2400-2407 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakimoto, M., Yasukawa, M., et al.: "Phenotypic and functional alterations of dendritic cells induced by human herpesvirus 6 infection"Journal of Virology. 76. 10338-10345 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makita, M., Yasukawa, M., et al.: "Antilung cancer effect of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes"Clinical Cancer Research. 8. 2626-2631 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Azuma, T., Yasukawa, M., et al.: "Identification of a novel WT1-derived peptide which induces human leucocyte antigen-A24-restricted anti-leukaemia cytotoxic T lymphocytes"British Journal of Haematology. 116. 601-603 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hamada, M., Yakushijin, Y., Watanabe, I., Kakimoto, M., Yasukawa, M. and Fujita, S.: "Aurora2/BTAK/STK15 is involved in cell-cycle checkpoint and cell survival of aggressive non-Hodgkin's lymphoma"Br.J.Haematol.. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yanai, F., Ishii, E., Kojima, K., Hasegawa, A., Azuma, T., Hirose, S., Suga, N., Mitsudome, A., Zaitsu, M., Ishida, Y., Shirakata, Y., Sayama, K., Hashimoto, K. and Yasukawa, M.: "Essential roles of perforin in antigen-specific cytotoxicity mediated by human CD4^+ T lymphocytes ; analysis using the combination of hereditary perforin-deficient effector cells and Fas-deficient target cells"J.Immunol.. 170. 2205-2213 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makita, M., Azuma, T., Hamaguchi, H., Niiya, H., Kojima, K., Fujita, S., Tanimoto, M., Harada, M. and Yasukawa, M.: "Leukemia-associated fusion proteins, dek-can and bcr-abl, represent immunogenic HLA-DR-restricted epitopes recognized by fusion peptide-specific CD4^+ T lymphocytes"Leukemia. 16. 2400-2407 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakimoto, M., Hasegawa, A., Fujita, S. and Yasukawa, M.: "Phenotypic and functional alterations of dendritic cells induced by human herpesvirus 6 infection"J.Virol.. 76. 10338-10345 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Makita, M., Hiraki, A., Azuma, T., Tsuboi, A., Oka, Y., Sugiyama, H., Fujita, S., Tanimoto, M., Harada, M. and Yasukawa, M.: "Antilung cancer effect of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes"Clin.Cancer Res.. 8. 2626-2631 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Azuma, T., Makita, M., Ninomiya, K., Fujita, S., Harada, M. and Yasukawa, M.: "Identification of a novel WT1-derived peptide which induces human leucocyte antigen-A24-restricted anti-leukaemia cytotoxic T lymphocytes"Br.J.Haematol.. 116. 601-603 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hamada, M., Yasukawa, M.et al.: "Aurora2/BTAK/STK15 is involved in cell-cycle checkpoint and cell survival of aggressive non-Hodgkin's lymphoma"British Journal of Haematology. (In press). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Yanai, F., Yasukawa, M.et al.: "Essential roles of perforin in antigen-specific cytotoxicity mediated by human CD4^+ T lymphocytes"Journal of Immunology. 170. 2205-2213 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Makita, M., Yasukawa, M.et al.: "Leukemia-associated fusion proteins, dek-can and bcr-abl, represent immunogenic HLA-DR-restricted epitopes recognized by fusion peptide-specific CD4^+ T lymphocytes"Leukemia. 16. 2400-2407 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kakimoto, M., Yasukawa, M.et al.: "Phenotypic and functional alterations of dendritic cells induced by human herpesvirus 6 infection"Journal of Virology. 76. 10338-10345 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Makita, M., Yasukawa, M.et al.: "Antilung cancer effect of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes"Clinical Cancer Research. 8. 2626-2613 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Azuma, T., Yasukawa, M.et al.: "Identification of a novel WT1-derived peptide which induces human leucocyte antigen-A24-restricted anti-leukaemia cytotoxic T lymphocytes"British Journal of Haematology. 116. 601-603 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Azuma, T., et al.: "Identification of a novel WT1-derived peptide which induces HLA-A24-restricted anti-leukaemia cytotoxic T lymphocytes"British Journal of Haematology. 116. 601-603 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yasukawa, M.: "Immunotherapy for leukemia targeting the Wilms' tumor gene"Leukemia and Lymphoma. 42. 267-273 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yasukawa, M., et al.: "HLA class II-restricted antigen presentation of endogenous bcr-abl fusion protein by CML-derived dendritic cells to CD4^+ T lymphocytes"Blood. 98. 1498-1505 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yasukawa, M., et al.: "Low frequency BCL-2/J_H translocation in peripheral blood lymphocytes of Japanese individuals"Blood. 98. 486-488 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Arai, J., et al.: "Identification of human telomerase reverse transcriptase-derived peptides which induce HLA-A24-restiricted antileukemia CTLs"Blood. 97. 2903-2907 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hasegawa, A., et al.: "Transcriptional down-regulation of CXCR4 induced by impaired association of YY1 with c-Myc in HHV-6-infected cells"Journal of Immunology. 166. 1125-1131 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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