| 研究課題/領域番号 |
13470212
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
渡辺 毅 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80158641)
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| 研究分担者 |
加藤 哲夫 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (70194834)
眞田 寛啓 (真田 寛啓) 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (40254007)
旭 浩一 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (60274966)
塚本 和久 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (20251233)
馬場 恒春 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (60183571)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2002年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2001年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
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| キーワード | PPAR / 糖尿病性腎症 / 血管内皮増殖因子(VEGF) / IgA腎症 / 多価不飽和脂肪酸(PUFA) / チアゾリジン系薬剤 / 炎症 / プロスタグランジン / 慢性腎不全 / インスリン抵抗性 / アデノウィルス・ベクター / 脂肪酸 / thiazolidinedione / fibrate / アデノウイルス・ベクター / thiazolidina |
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| 研究概要 |
(1)糸球体構成細胞レベルにおけるPeroxisome Proliferator Activated Receptor(PPAR)の腎疾患発症・進展における役割:培養メサンギウム細胞の系で、高血糖と血糖変動が血管内皮増殖因子(VEGF)発現亢進と細胞増殖を惹起し、PPARγリガンドであるthiazolidine系薬剤で抑制され、PPARの関与が示唆された。初期糖尿病性腎症患者の腎組織でのVEGF発現と細小血管新生、糸球体硬化がよく相関した。一方、VEGFの血中濃度と糖尿病性腎症の有無と血中濃度には有意の差を認めず、血中VEGF高値を示す糖尿病合併POEMS症候群の患者の剖検では腎症の病理学的所見は認めなかった。すなわち、PPARγ・VEGF系は全身作用ではなく腎の局所で、腎症発症・進展への関与が示唆された。
(2)アデノウィルスによる遺伝子導入系の確立と腎疾患に対する効果:PPARα、γ及び酸化リン脂質分解酵素であるPAF-acethyl-hydrolase(PAF-AH)に関して、mRNAのRT-real time PCR (light cycler)による定量法、PPARα、γを組み込んだplasmidとAdhDNAを293細胞にco-transfectionし、相同組換法を用いてAdhPPARα、γ及びAdhPAF-AHを作成、各培養細胞でのmRNA、蛋白の発現を確認した。まず、腎硬化症のモデルであるSHCラットにAdhPAF-AHによってPAF-AH遺伝子導入を行い、腎硬化症の発症抑制(遺伝子治療)に成功した。これよって、AdhPAF-AH及びAdhPPARα、γの糖尿病性腎症、IgA腎症などの腎疾患モデルへの適用が可能となった。
3)腎疾患モデルにおけるPPAR関連因子の病態における意義:IgA腎症モデル動物(HIGAマウス)に対するPPARリガンドである不飽和脂肪酸のうち、ω3系のαリノレン酸とω6系のリノール酸の投与による腎組織、腎機能への効果を検討し、前者の蛋白尿、腎機能、腎組織の改善作用を証明した(桜井薫 日腎総会、投稿準備中)。脂肪酸由来の局所ホルモンプロスタグランジン(PG)受容体のノックアウトマウスにて、虚血性急性腎不全と食塩感受性に対するPG作用を検討し、後者のみ陽性の結果を得た。また、自然発症高血圧ラット(SHR)の腎への1型アンジオテンシン受容体(AT1)アンチセンスの直接投与によって、血圧を変化させることなく、蛋白尿、腎硬化の改善を認めた。すなわち、AT1を介する腎局所作用を証明した。
(4)慢性腎疾患(CKD)患者の心血管イベントに関する臨床的検討:関連多施設の末期腎不全患者の臨床データベースを構築し、横断的な解析にて、CRP、糖尿病が強い予後決定因子で、レニンアンジオテンシン阻害薬の使用が予後改善因子であった。PPARリガンドであるω3系脂肪酸に富むエゴマ摂取によって健常者ではCRPを改善するも、末期腎不全患者では改善しなかった(H.Suzuki et al.投稿準備中)。保存期IgA腎症患者の高血圧は、インスリン抵抗性に強く依存しており、PPARリガンドの治療的な可能性を示唆した。
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