| 研究課題/領域番号 |
13470302
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
整形外科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
竹下 克志 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30262009)
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| 研究分担者 |
中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133)
平岡 久忠 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10262007)
川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40282660)
池川 志郎 東京大学, 理化学研究所・遺伝子多型センター, チームリーダー(研究職) (30272496)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
13,600千円 (直接経費: 13,600千円)
2003年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2002年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2001年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
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| キーワード | PPARγ / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / 脂肪細胞 / 老化 / 骨髄 / 変形性関節症 / ゲノム / ヌクレオチドピロフォスファターゼ / 骨 / 軟骨 / ttwマウス / cystatin10 / 後縦靭帯骨化症(OPLL) / ヌクレオチドピロフォスファターゼ(NppS) / cystatin 10 / ヌクレオチドピロフォスファターゼ(NPPS) / ポリモルフィズム / SNP / 遺伝子解析 |
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| 研究概要 |
ヒトの骨髄では高齢化に伴い脂肪髄が増加し、その一方で骨芽細胞数が減少する。したがって、退行性骨粗鬆症の病態の背景に骨髄における骨芽細胞と脂肪細胞への分化の調節機構の異常が存在する可能性が考えられる。本研究では、脂肪分化の調節因子であるPPARγによる骨代謝調節機構を検討した。PPARγノックアウトマウスの解析から、PPARγの抑制は生体内において骨髄前駆細胞からの脂肪分化を抑制すると同時に骨芽細胞の分化を促進し骨量を増加させることが明らかとなり、PPARγシグナルが骨形成を抑制することが示された(J Clin Invest, in press)。この作用は、エストロゲン欠乏や不動化による骨量減少には関与していないが、加齢による骨量減少に関与していることが明らかとなった。しかしながら、PPARγとヘテロダイマーを形成するレチノイン酸X受容体(RXR)のアンタゴニストとして合成された低分子化合物であるHX531の骨粗鬆症治療薬としての臨床応用を目指して、骨髄細胞培養系での骨芽細胞分化能、脂肪細胞分化能の検討、および骨芽細胞マーカー分子の発現レベルを検討したが、この合成剤による骨形成促進作用は確認されなかった。また、閉経後女性のPPARγ遺伝子SNPsと骨密度の間にも有意な相関は認められなかった。ノックアウトマウスで認められたPPARγの骨形成抑制作用の臨床病態への関連を解明し、これを治療に結びつけることが今後の検討課題である。
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