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慢性関節リウマチおよび変形性関節症の関節破壊に対する遺伝子治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 13470310
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関大阪大学

研究代表者

菅本 一臣 (2002)  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40294061)

冨田 哲也 (2001)  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30283766)

研究分担者 鳥塚 之嘉  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20324775)
名井 陽  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10263261)
吉川 秀樹  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60191558)
橋本 淳  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40237938)
冨田 哲也  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30283766)
橋本 英雄  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70335363)
菅本 一臣  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40294061)
中瀬 尚長  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00283755)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
14,000千円 (直接経費: 14,000千円)
2002年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2001年度: 10,700千円 (直接経費: 10,700千円)
キーワード関節リウマチ / 変形性関節症 / NFκB / 遺伝子治療 / サイトカイン / 慢性関節リウマチ / 核酸医薬 / 転写因子 / IL-1 / TNFα
研究概要

近年の分子生物学的進歩により慢性関節リウマチ(RA)の関節破壊機序が徐々に解明されつつあり、中でもTNFa, IL-1b, IL-6を中心とした炎症性サイトカインとMatrix Metalloproteinase(MMP)-1,3,9,13等のタンパク分解酵素はその中心的な役割をしている。我々は以前からこれらのchemical mediaorの上流に位置する転写調節因子NFκBに注目しRA患者や実験的関節炎モデルの増殖滑膜でNFκBの活性が上昇していることを報告し、NFκBの転写活性部位への結合を阻害する、おとり型核酸医薬(デコイ)を開発した。また一方でHVJ(Hemagglutinating Virus of Japan)の細胞膜融合能を利用した遺伝子導入法、HVJ-Liposome法を確立し関節内滑膜細胞、軟骨細胞を対象に高効率で遺伝子導入が可能であることを示した。
これらの背景から、本研究ではRAのモデルとしてラット・コラーゲン関節炎(CIA)を発症させ、関節内にHVJ-Liposome法を用いてNFκBデコイを導入した。その結果NFκBの活性化とTNFa,IL-1b,の発現が抑制され、組織学的にもCIAによる関節破壊を抑制することに成功した。さらに将来の臨床応用を目指し霊長類での関節破壊抑制効果および安全性を評価した。カニクイサルにCIAを発症させ、NFκBデコイをnakedで関節内投与しても有効な関節破壊抑制効果と安全性が確保されることが判明した。また変形性関節症のモデルとしては、ラット膝関節前十字靱帯切除モデル(ACLT)を確立し、膝関節内にnaked NFκBデコイを関節内投与したところ、組織学的に軟骨の変性が抑制された。これらのNFκBデコイの炎症性サイトカインを介した軟骨変性抑制効果は既存のヒアルロン酸製剤と比較してもさらに優れたものであった。NFκBデコイ核酸医薬はRA患者の関節破壊予防を目指した治療に応用可能なだけではなくOAの予防にも有効であることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (27件)

  • [文献書誌] Nakase T, Tomita T, et al.: "Distribution of genes for parathyroid hormone (PTH)-related peptide. Indian hedgehog. PTH receptor and patched in the process of experimental spondylosis in mice"J Neurosurg.. 97. 82-87 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakase T., Sugamoto K, Tomita T, et al.: "Activation of cartilage-derived morphogenetic protein-1 in torn rotator curr"Clin Orthop.. 399. 140-145 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomita T, et al.: "Expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer and enhancement of the production of matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum.. 46(2). 373-378 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakase T, Tomita T, et al.: "Involvement of BMP-2 signaling in a cartilage cap in osteochondroma"J Orthop Res.. 19(6). 1085-1088 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakase T, Tomita T, et al.: "Immunohistochemical detection of parathyroid hormone-related peptide. Indian hedgehog and patched in the process of endochondral ossification in the human"Histochem Cell Biol.. 116(3). 277-284 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toyosaki-Maeda T., Tomita T, et al.: "Differentiation of monocytes into multinucleated giant bone-resorbing cells : two-step differentiation induced by nurse-like cells and cytokines"Arthritis Res.. 3(5). 306-310 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe T, Tomita T, Fujii M, Kaneko M, Sakaura H, Takeuchi E, Sugamoto K, Yoshikawa H.: "Periprosthetic fracture of the tibia associated with osteolysis caused by failure of rotating patella in low-contact-stress total knee arthroplasty."J Arthroplasty.. 17(8). 1058-1062 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeuchi E, Tanaka T, Umemoto E, Tomita T, Shi K, Takahi K, Suzuki R, Ochi T, Miyasaka M.: "VLA-4-dependent and -independent pathways in cell contact-induced proinflammatory cytokine production by synovial nurse-like cells from rheumatoid arthritis patients."Arthritis Res.. 4(6). R10 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakase T, Ariga K, Meng W, Iwasaki M, Tomita T, Myoui A, Yonenobu K, Yoshikawa H.: "Distribution of genes for parathyroid hormone (PTH)- related peptide, Indian hedgchog, PTH receptor and patched in the process of experimental spondylosis in mice."J Neurosurg.. 97(1). 82-87 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakase T, Sugamoto K, Miyamoto T, Tsumaki N, Luyten FP, Inui H, Myoui A, Tomita T, Yoshikawa H.: "Activation of cartilage-derived morphogenetic protein-I in torn rolator cull."Clin Orthop.. (399). 140-145 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomita T, Nakase T, Kaneko M, Shi K, Takahi K, Ochi T, Yoshikawa H.: "Expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer and enhancement of the production of matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis."Arthritis Rheum.. 46(2). 373-378 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakase T, Myoui A, Shimada K, Kuriyama K, Joyama S, Miyaji T, Tomita T, Yoshikawa H.: "Involvement of BMP-2 signaling in a cartilage cap in osteochondroma."J Orthop Res.. 19(6). 1085-1088 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] amai N, Myoui A, Tomita T, Nakase T, Tanaka J, Ochi T, Yoshikawa H.: "Nobel hydroxyapatite ceramics with an interconnective porous structure exhibit superior osteoconduction in vivo."J Biomed Mater Res.. 59(1). 110-117 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakase T, Miyaji T, Kuriyama K, Tamai N, Horiki M, Tomita T, Myoui A, Shimada K, Yoshikawa H.: "Immunohistochemical detection of parathyroid hormone-related peptide. Indian hedgehog, and patched in the process of endochondral ossification in the human."Histochem Cell Biol.. 116(3). 277-284 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toyosaki-Maeda T, Takano H, Tomita T, Tsuruta Y, Maeda-Tanimura M, Shimaoka Y, Takahashi T, Itoh T, Suzuki R, Ochi T.: "Differentiation of monocytes into multinucleated giant bone-resorbing cells: two-step differentiation induced by nurse-like cells and cytokines."Arthritis Res.. 3(5). 306-310 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka S, Tomita T, Yoshikawa H. et al.: "Novel autoantibodies to pituitary gland specific factor 1a in patients with rheumatoid arthritis"Rheumatology. 42(2). 353-356 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi E, Tomita T et al.: "VLA-4-dependent and -independent pathways in cell contact-induced proinflammatory cytokine production by synovial nurse-like cells from rheumatoid arthritis patients"Arthritis Res. 4(6). R10 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nakase T, Sugamoto K, Myoui A, Tomita T, Yoshikawa H. et al.: "Distribution of genes for parathyroid hormone (PTH)-related peptide. Indian hedgehog, PTH receptor and patched in the process of experimental spondylosis in mice"J Neurosurg. 97. 82-87 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nakase T, Sugamoto K, Myoui A, Tomita T, Yoshikawa H. et al.: "Activation of cartilage-derived morphogenetic protein-1 in torn rotator cuff"Clin Orthop. 399. 140-145 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita T, Nakase T, Yoshikawa H. et al.: "Expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer and enhancement of the production of matrix metalloproteinases in rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum. 46(2). 373-378 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe T, Tomita T, Sugamoto K, Yoshikawa H et al.: "Periprosthetic fracture of the tibia associated with osteolysis caused by failure of rotating patella in low-contact-stress total knee arthroplasty"J Arthroplasty. 17(8). 1058-1062 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita T, Nakase T, et al.: "Expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer and enhancement of the production of matrix metalloproteinases in rhcumatoid arthritis"Arthritis Rheum. 46. 373-378 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nakase T, Tomita T, et al.: "Involvement of BMP-2 signaling in a cartilage cap in osteochondroma"J Orthop Res. 19. 1085-1088 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Myoui A, Nakase T, Tomita T, et al.: "Novel Hydroxyapatite ceramics with an interconnective porous structure exhibit superior osteoconduction in vivo"J Biomed Mater Res.. 59. 110-117 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nakase T, Tomita T, et al.: "Immunohistochemical detection of parathyroid hormone-related peptide, Indian hedgehog, and patched in the process of endochondral ossification in the human"Histochem Cell Biol.. 16. 277-284 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita T, et al.: "Differentiation of monocytes into multinucleated giant bone-resorbing cells : two-step differentiation induced by nurse-like"Arthritis Res.. 3. 306-310 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tomita T, Nakase T, et al.: "Expression of proteinases and inflammatory cytokines in subchondral bone regions in the destructive joint of rheumatoid arthritis"Rheumatology. 40. 247-255 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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