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生殖現象とサイトカインクロストーク-神経-免疫-内分泌相関からの検討-

研究課題

研究課題/領域番号 13470347
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 産婦人科学
研究機関富山医科薬科大学

研究代表者

齋藤 滋 (斎藤 滋)  富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (30175351)

研究分担者 米田 哲  富山医科薬科大学, 医学部, 助手 (30345590)
酒井 正利  富山医科薬科大学, 附属病院, 助教授 (90242502)
西条 寿夫  富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (00189284)
宮崎 聡美 (宮埼 聡美)  富山医科薬科大学, 医学部, 助手 (90361956)
佐々木 泰  富山医科薬科大学, 附属病院, 助手 (60324050)
種部 恭子  富山医科薬科大学, 医学部, 助手 (90303239)
研究期間 (年度) 2001 – 2003
研究課題ステータス 完了 (2003年度)
配分額 *注記
8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2002年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2001年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
キーワード免疫 / サイトカイン / 生殖 / 妊娠 / 流産 / 早産 / 妊娠中毒症 / Th1 / Th2 / Th2細胞 / Tc2細胞 / プロスタグランジンD_2
研究概要

社会的にも少子少産が問題となる中で、不妊および流産.早産および妊娠中毒症の病因、病態を明らかにし、適切な治療法を提唱することが望まれている。本研究課題では、これらの病態を神経-免疫-内分泌ネットワークに注目し、サイトカインの立場から明らかにすることを目的とした。
母子接点の場である妊娠子宮内膜(脱落膜)では末梢血に比し、Th2細胞のみならずTc2細胞も増加することが判明した。これらのTh2、Tc2細胞の集簇が着床局所のみに起こるのか、または脱落膜内で均等に起こるのかを検討するために、抗CRTH2抗体と抗CD3もしくは抗CD8抗体を用いた二重蛍光抗体法を用いることでType2細胞、Tc2細胞の局在を同定することに初めて成功した。その結果、Th2、Tc2細胞は着床部に選択的に集簇していることが明らかになった。またCRTH2陽性細胞の走化因子であるプロスタグランジンD_2(PGD_2)合成酵素であるhPGDSがトロホブラスト、子宮内膜腺、子宮上皮細胞に発現しており、PGD_2を介してTh2、Tc2細胞が着床部に集簇していることを明らかにした。一方、習慣流産例で絨毛染色体正常例では着床部のTh2、Tc2細胞の集簇が不十分であることが明らかとなった。同じ習慣流産例でも絨毛染色体異常例では、着床部へのType2細胞の集簇が起こっているため、Type2細胞の集簇が認められなければ免疫学的胎児許容機構が破錠し、流産となる可能性を初めてヒトで示すことができた。
早産の原因として炎症の関与が指摘されている。そこで妊娠20-28週に頚管粘液中IL-8と頚管長を同時に測定し、IL-8高値群と頚管長短縮例に治療を行なった。その結果、IL-8高値例に治療を行なうことにより早産率が有意に減少することが明らかとなった。頚管中のIL-8が高値となる機序を膣細菌叢から検討すると、Lactobacillus属の消失により種々の病原体が膣内で増加することにより頚管に炎症が生じ、一部の症例では早産に至ることが明らかとなった。
妊娠中毒症例の末梢血中のTh1/Th2比を検索すると、正常妊娠に比し有意に高値となった。次に、より簡便な方法で末梢血Th1/Th2比を同定する方法を考案した。血清中のGranulysin値と末梢血中Th1/Tb2比を比較したところ、両者に有意な正の相関を認めた。また血清中のGranulysin値は妊娠中毒症例の血庄と正の相関を元した。したがって、Th1優位な免疫環境が妊娠中毒症の高血圧と密接に相関することが初めて明らかとなり、Th1優位な免疫環境が妊娠中毒症の病態と極めて密接に相関することが明らかとなった。

報告書

(4件)
  • 2003 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2002 実績報告書
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (109件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (109件)

  • [文献書誌] Sakai M.et al.: "Evaluation of the tocolytic effect of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in a mouse model of lipopolysaccharide-induced preterm delivery."Mol.Hum.Reprod.. 7. 595-602 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuda H.et al.: "A novel surface molecule of Th2- and Tc2- type cells, CRTH2 expression on human peripheral and decidual CD4+ and CD8+ T cells during the early stage of pregnancy."Clin.Exp.Immunol.. 123. 105-111 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuda H.et al.: "Characterization of NKT cells in human peripheral blood and decidual lymphocytes."Am.J.Reprod.Immunol.. 45. 295-302 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Namba Y.et al.: "A study of reproductive performance in pregnant, IL-2 receptor β-chain overexpressed transgenic mice."J.Vet.Med.Sci.. 63. 99-101 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shigeru Saito: "Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta <Review>."J.Reprod.Immunol.. 52. 15-33 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 藤村正樹, 酒井正利: "絨毛細胞の増殖-分化とサイトカイン"細胞培養工学. 27. 316-319 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 酒井正利: "早産と免疫"日本医事新報. 4042. 12-18 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 酒井正利: "早産と絨毛膜羊膜炎"化学療法の領域. 17. 1051-1059 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋: "妊娠の成立維持にかかわる免疫学-周産期と免疫(分娩を中心として) -"産婦人科の世界. 53. 161-169 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 酒井正利, 藤村正樹: "サイトカイン"周産期医学増刊号. 31. 42-43 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋: "レクチャーシリーズ3. 早産と免疫"日本産科婦人科学会誌. 53. N195-N199 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michimata T. et al.: "Accumulation of CRTH2 positive Th2 and Tc2 cells at implantation sites of human decidua in a prostaglandin D_2-mediated manner."Mol.Hum.Reprod.. 8. 181-187 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishijo M.et al.: "Effects of maternal exposure to cadmium on pregnancy outcome and breast milk."Occupational & Environmental Medicine. 59. 394-397 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyazaki S et al.: "Interleukin 2 receptor gammachain (Υc) knockout mice show less regularity in estrous cycle but achieve normal pregnancy without fetal compromise."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 222-230 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michimata T.et al.: "Distributions of endometrial NK cells, B cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome followings recurrent abortion."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 196-202 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saito S.et al.: "Prostaglandin D_2 and reproduction."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 295-302 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M.et al.: "Interleukin-12 secretion by peripheral blood mononuclear cells is decreased in normal pregnant subjects and increased in preeclamptic patients."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 91-97 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuda H.et al.: "A Th2 chemokine, TARC, produced by trorphoblasts and endometrial eland cells, regulates the infiltration of CCR4+ T lymphocytes into human decidua at early pregnancy."Am.J.Reprod.Immunol.. 48. 1-8 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 宮崎聡美, 堀 慎一: "臨床医に必要な生殖免疫の知識-着床と免疫-"産婦人科治療特集号. 84(6). 1097-1102 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋 他: "Th1/Th2バランスからみた妊娠現象"日本生殖免疫学会雑誌. 17(1). 1-9 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 津田 博, 道又敏彦: "妊娠維持とTh2サイトカイン産生リンパ球の誘導と集積"臨床免疫. 38(1). 8-14 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 酒井正利, 斎藤 滋: "妊娠中毒症の発症機序に関与する因子-胎盤形成過程の異常-"産婦人科の実際. 51. 775-781 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michimata T.et al.: "Decrease of T-helper 2 and T- cytotoxic 2 cells at implantation sites occurs in unexplained recurrent spontaneous abortion with normal chromosomal content."Hum.Reprod.. 18. 1523-1528 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiozaki A.et al.: "Survivin Inhibits Apotosis in Cytotrophoblasts."Placenta. 24巻1号. 65-76 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saito S., Sakai M: "Th1/Th2 balance in preeclampsia."J.Reprod.Immunol.. 59. 161-173 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M.et al.: "The preterm labor index and fetal fibronectin for prediction of preterm delivery with intact membranes."Obstet.Gynecol.. 101巻1号. 123-128 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyazaki S.et al.: "Predominance of Th2-promoting dendritic cells in early human pregnancy decidua."J.Leukoc.Biol.. 74. 514-522 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 宮崎聡美, 佐々木 泰, 斎藤 滋: "着床のメカニズム"産科と婦人科. 70(10). 1295-1302 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 池本 桂子ら: "胎生期ストレスがカテコールアミン(CA)ニューロンの発生に与える影響:形態的アプローチ"脳と精神の医学. 14. 323-330 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 酒井正利: "生殖とサイトカイン 流・早産とサイトカイン"HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY. 10. 1-7 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 斎藤 滋, 宮嶋聡美, 佐々木 泰: "胎盤・脱落膜とサイトカイン"産婦人科の実際. 52(6). 699-707 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 米田 哲, 酒井正利, 斎藤 滋: "早産の予知と予防"産科と婦人科. 70(12). 1791-1797 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M.et al.: "The ratio of secreted interleukin (IL)-18 to IL-12 by peripheral blood mononuclear cells is increased in normal pregnant subjects and decreased in pre-eclamptic patients."J.Reprod.Immunol.. 61. 133-143 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M.et al.: "Elevated interleukin 8 in cervical mucus as an indicator for treatment to prevent premature birth and preterm, prelabor rupture of membranes : A prospective study."Am.J.Reprod.Immunol.. 51. 220-225 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M.et al.: "Serum granulysin is a marker for Th1 type immunity in preeclampsia."Clin.Exp.Immunol.. 136. 114-119 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sasaki M.et al.: "Decidual and peripheral blood CD4^+CD25^+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases."Mol.Hum.Reprod.. (in press).

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 齋藤 滋<執筆>, 谷口 克, 宮坂昌之<編集>: "標準免疫学 第2版"医学書院. 1-522 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M. et al.: "Evaluation of the tocolytic effect of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in a mouse model of lipopolysaccharide-induced preterm delivery."Mol.Hum.Reprod.. 7. 595-602 (2001)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuda H. et al.: "A novel surface molecule of Th2-and Tc2-type cells, CRTH2 expression on Human peripheral and decidual CD4+ and CD8+ T cells during the early stage of pregnancy."Clin.Exp.Immunol.. 123. 105-111 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuda H. et al.: "Characterization of NKT cells in human peripheral blood and decidual lymphocytes."Am.J.Reprod.Immunol.. 45. 295-302 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Namba Y. et al.: "A study of reproductive performance in pregnant, IL-2 receptor β-chain overexpressed transgenic mice."J.Vet.Med.Sci.. 63. 99-101 (2001)

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    • 関連する報告書
      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shigeru Saito: "Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta <Review>."J.Reprod.Immunol.. 52. 15-33 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michimata T. et al.: "Accumulation of CRTH2 positive Th2 and Tc2 cells at implantation sites of human decidua in a prostaglandin D2-mediated manner."Mol.Hum.Reprod.. 8. 181-187 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyazaki S. et al.: "Interleukin 2 receptor gammachain(γe) knockout miceshow less regularity in estrous cycle but achieve normal pregnancy without fetal compromise."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 222-230 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michimata T. et al.: "Distributions of endometrial NK cells, B cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome followings recurrent abortion."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 196-202 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saito S. et al.: "Prostaglandin D2 and reproduction."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 295-302 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M. et al.: "Interleukiir-12 secretion by peripheral blood mononuclear cells is decreased in normal pregnant subjects and increased in preeclamptic patients."Am.J.Reprod.Immunol.. 47. 91-97 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishijo M. et al.: "Effects of maternal exposure to cadmium on pregnancy outcome and breast milk."Occupational & Environmental Medicine. 59. 394-397 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuda H. et al.: "A Th2 chemokine, TARC, produced by trophoblas ts and endometrial gland cells, regulates the infiltration of CCR4+ T lymphocytes into human decidua at early pregnancy."Am.J.Reprod.Immunol.. 48. 1-8 (2002)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M. et al.: "The preterm labor index and fetal fibronectin for prediction of preterm delivery with intact membranes."Obstet.Genecol.. 101. 123-128 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shiozaki A. et al.: "Survivin inhibits apoptosis in cytotrophoblast."Placenta. 24. 65-76 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyazaki S. et al.: "Predominance of Th2-promoting dendritic cells in early human pregnancy decidua."J.Leukoc.Biol.. 74. 514-522 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michimata T. et al.: "Decrease of T-helper 2 and T-cytotoxic 2 cells at implantation sites occurs in unexplained recurrent spontaneous abortion with normal chromosomal content."Hum.Reprod.. 18. 1523-1528 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saito S., Sakai M.: "Th1/Th2 balance in preeclampsia."J.Reprod.Immunol.. 59. 161-173 (2003)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M. et al.: "The ratio of interleukin (IL)-18 to IL-12 secreted by peripheral blood mononuclear cells is increased in normal pregnant subjects and decreased in pre-eclamptic patients."J.Reprod.Immunol.. 61. 133-143 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M. et al.: "Elevated interleukin-8 in cervical mucus as an in dicator for treatment to prevent premature birth and preterm, pre-labor rupture of membranes : a prospective study."Am.J.Reprod.Immunol.. 51. 220-225 (2004)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakai M. et al.: "Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases."Mol Hum Reprod. (in press).

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saito S. et al.: "Effects of cytokines on proliferation and differentiation of trophoblast."Saibou-baiyo-kougaku. 27. 316-319 (2001)

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      2003 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Saito S. et al.: "The role of immune system for development of preterm delivery."Nihon-iji-shinpou. 4042. 12-18 (2001)

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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