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卵巣癌の細胞環境解析に基づく腹腔内播種性転移の分子機構に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 13470349
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 産婦人科学
研究機関信州大学

研究代表者

小西 郁生  信州大学, 医学部, 教授 (90192062)

研究分担者 二階堂 敏雄  信州大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50180568)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
14,400千円 (直接経費: 14,400千円)
2002年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
2001年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円)
キーワード卵巣癌 / 播種性転移 / 細胞環境 / 低酸素 / E-cadherin / HIF-1α / Rho / マイクロアレイ / 接着因子 / 血管新生
研究概要

卵巣癌は女性性器の悪性腫瘍のうち最も死亡率が高く、その要因は腹腔内播種性転移という進展形式にある。そこで、本研究は(1)播種性転移の細胞環境を解析し、(2)播種性転移の遺伝子発現をcDNAマイクロアレイ解析により比較し、(3)それらに基づいて卵巣癌細胞の増殖、接着、浸潤、血管新生に関してin vitroおよびin vivoモデル解析を行うことで、卵巣癌の腹腔内播種性転移の分子機構を解明することを目的とした。
卵巣癌細胞をとりまく環境を腫瘍内溶液や腹水のpHやガス分圧などから検討し、また卵巣癌組織において低酸素で誘導されるhypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)の発現が乳頭状に突出する癌細胞の核内に認められ、さらに、この部位で細胞接着因子E-cadherinの発現が消失していた。そこで、卵巣癌培養細胞を用いて低酸素下の遺伝子発現変化をcDNAマイクロアレイにて探索したところ、E-cadeherinの発現が減少しており、これがWestern-blot、Northern-blotにより確認され、播種性転移の最初のステップに低酸素による接着因子発現の低下が重要な役割を演じていることが判明した。
次に、播種性転移におけるras類似のGTP結合蛋白Rhoの役割を解析した。RhoのmRNAおよび蛋白発現は良性腫瘍に比して癌で有意に高く、さらに癌の原発巣よりも転移巣で亢進していた。さらにin vitroで卵巣癌細胞をlyosphosphatidic acid(LPA)で刺激するとRho発現の亢進および活性化が認められ、これに伴って浸潤能が亢進した。この浸潤能亢進はRho阻害剤のC3 exoenzymeの添加で抑制された。また、卵巣癌細胞にstableにRhoを発現するベクターを導入したところ、この細胞はヌードマウスにおける播種性転移巣形成が著しく亢進した。以上より、卵巣癌の播種性転移にはRhoが深く関与しており、Rhoは新しい卵巣癌治療の分子標的となりうると考えられる。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (20件)

  • [文献書誌] Horiuchi A, et al.: "Hypoxia-induced changes in the expression of VEGF"Anticancer Res. 22. 2697-2702 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imai T, et al.: "Hypoxia-induced changes in the expression of cell adhesion"9th Biennial Meeting of the IGCS. 99-101 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 今井 努 他: "卵巣癌の低酸素環境と接着・転移"産科と婦人科. 70. 87-92 (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 小西 郁生: "卵巣癌"臨床婦人科産科. 55. 1181-1121 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 小西 郁生: "婦人科癌における血管新生因子"日本産婦人科学会雑誌. 52. 1222-1227 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Horiuchi A., et al.: "Toward understanding natural history of ovarian carcinoma development: a clinicopathological approach."Gynecol Oncol. (in press) (2003)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imai T., et al.: "Hypoxia-induced changes in the expression of cell adhesion molecules in ovarian cancer cells."9th Biennial Meeting of IOCS. 99-101 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Konishi I., et al.: "Gonadotropin hypothesis for development of epithelial ovarian carcinoma: a review."9th Biennial Meeting of IGCS. 113-116 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Horiuchi A., et al.: "Hypoxia-induced changes in the expression of VEGF, HIF-1 alpha and cell cycle-related molecules in ovarian cancer cells."Anticancer Res. 22. 2697-2702 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuruta Y., et al.: "Combination effect of adenoviral-mediated pro-apoptotic Bax gene transfer with cisplatin or paclitaxel treatment in ovarian cancer cell lines."Eur J Cancer. 37. 531-541 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuroda H., et al.: "Human ovarian surface epithelial (OSE) cells express LH/hCG receptors, and hCG inhibits apoptosis of OSE cells via up-regulation of insulin-like growth factor-1."Int J Cancer. 92. 309-315 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Horiuchi A, et al.: "Hypoxia-induced changes in the expression of VEGF"Anticancer Res. 22. 2697-2702 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Imai T, et al.: "Hypoxia-induced changes in the expression of cell adhesion"9th Biennial Meeting of the IGCS. 99-101 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 今井 努 他: "卵巣癌の低酸素環境と接着・転移"産科と婦人科. 70. 87-92 (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 小西 郁生: "卵巣癌"臨床婦人科産科. 55. 1118-1121 (2001)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 小西 郁生: "婦人科癌における血管新生因子"日本産科婦人科学会雑誌. 52. 1222-1227 (2000)

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      2002 実績報告書
  • [文献書誌] 小西郁生: "婦人科癌における血管新生因子"日本産科婦人科学会雑誌. 52. 1222-1227 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kuroda, H., et al.: "Human ovanan surface epithelial (OSE) cells express"International Journal of Cancer. 92. 309-315 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuruta, Y., et al.: "Combination effect of adenovirus-mediated pro-apoptotic"European Journal of Cancer. 37. 531-541 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 小西郁生: "卵巣癌"臨床婦人科産科. 55. 1118-1121 (2001)

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      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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